2023 年 7 月 12 日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi-Sankyo）共同宣布二者聯合開發和商業化的優赫得（英文商品名：Enhertu ，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批准，單藥適用於治療既往在轉移性疾病階段接受過至少一種系統治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之後 6 個月內復發的，不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。
獲批依據
德曲妥珠單抗此次獲批HER2低表達轉移性乳腺癌是基於DESTINY-Breast04 III期臨床試驗的積極結果：與化療相比，德曲妥珠單抗將HR陽性及HR陰性的HER2低表達乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了 50%（風險比[HR]=0.50；95% 置信區間[CI]；0.40-0.63；p<0.0001）。
在總人群中，通過盲法獨立中心審查（BICR）評估，德曲妥珠單抗組的中位無進展生存期（PFS）為 9.9 個月（95% CI；9.0-11.3），化療組為 5.1 個月（95% CI；4.2-6.8）；接受德曲妥珠單抗治療患者的中位總生存期（OS）為 23.4 個月（95% CI；20.0-24.8），而化療組為 16.8 個月（95% CI；14.5-20.0）。在HR陽性患者中，德曲妥珠單抗組的mPFS為 10.1 個月（95% CI；9.5-11.5），化療組為 5.4 個月（95% CI；4.4-7.1）；接受德曲妥珠單抗治療患者的mOS為 23.9 個月（95% CI；20.8-24.8），而化療組為 17.5 個月（95% CI；15.2-22.4）。
DESTINY-Breast04療效數據
研究結果表明：無論患者HR狀態如何，德曲妥珠單抗治療組PFS和OS均獲得具有統計學意義和臨床意義的改善。
由於德曲妥珠單抗的此項適應證剛剛獲批，國內以往發表的診療指南未明確HER2低表達這一亞型的治療策略。《人表皮生長因子受體2低表達乳腺癌臨床診療共識（2022版）》中指出，對於HER2低表達晚期乳腺癌治療可選擇抗HER2 ADC藥物，且有明確療效，其中包括德曲妥珠單抗。共識全文請點擊連結：人表皮生長因子受體2低表達乳腺癌臨床診療共識（2022版）
人表皮生長因子受體2低表達乳腺癌臨床診療共識（2022版）
相關背景
乳腺癌和HER2低表達
乳腺癌是威脅全球女性健康的第一大惡性腫瘤，2020 年中國確診乳腺癌病例已接近 42 萬，其中，HER2低表達的乳腺癌患者占全部類型的 45%-55% ，但由於缺乏針對性的靶向治療選擇，HER2低表達的患者常被確診為HER2陰性乳腺癌，而在傳統治療手段下，患者的生存時間和生存質量仍面臨諸多挑戰。
HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，是乳腺癌腫瘤中表達的眾多生物標誌物之一。在過去，HER2陽性腫瘤是指HER2表達量為IHC 3+或IHC 2+/ISH+，而HER2陰性腫瘤是指HER2表達量為IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-。然而，在所有乳腺癌中，約有一半是HER2低表達乳腺癌（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）。無論是HR陽性還是HR陰性，都會出現HER2低表達。
乳腺癌中HER2不同表達水平占比
此前，HER2低表達的患者在接受內分泌治療或化療後，有效的治療選擇有限。但隨著德曲妥珠單抗的獲批，HER2低表達腫瘤患者有望接受靶向HER2治療。
DESTINY-Breast04
研究設計
DESTINY-Breast04 是一項全球性、隨機、開放標籤、註冊 3 期試驗，評估德曲妥珠單抗（5.4 mg/kg）與醫生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇），對已接受過一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉移性HR陽性或HR陰性HER2低表達乳腺癌患者的療效和安全性。患者按 2:1 隨機分配接受德曲妥珠單抗或化療。
研究終點
DESTINY-Breast04的主要終點是基於盲法獨立中央審查（BICR）的HR陽性患者的PFS。關鍵次要終點包括所有隨機患者（無論HR狀態如何）基於BICR的PFS、HR陽性患者的 OS和所有隨機患者（無論HR狀態）的OS。其他次要終點包括基於研究者評估的PFS、基於BICR和研究者評估的反應持續時間和安全性。
德曲妥珠單抗
德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，採用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤產品組合中的領先ADC，也是阿斯利康ADC科學平台中最先進的項目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹鹼類衍生物DXd）連接組成。
德曲妥珠單抗
2023 年 2 月 24 日，NMPA官網公示結果顯示，德曲妥珠單抗獲批用於治療既往接受過一種或一種以上抗HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2陽性成人乳腺癌患者。這是德曲妥珠單抗在中國獲批的首個臨床適應證。
NMPA批准德曲妥珠單抗首個適應證上市
2023 CSCO乳腺癌診療指南中，推薦德曲妥珠單抗作為HER2陽性晚期乳腺癌患者的治療藥物。2023 v4版NCCN乳腺癌診療指南首推德曲妥珠單抗用於經系統性治療後復發或轉移性HER2陽性乳腺癌的二線治療。
2023 CSCO乳腺癌診療指南
2023 v4版NCCN乳腺癌診療指南
其它有關德曲妥珠單抗和HER2低表達乳腺癌的前線研究
基於HER2低表達乳腺癌這一全新分型，第一三共的布局還不止於此。針對更前線治療，DESTINY-Breast 06和DESTINY-Breast 08研究都已在進行中。前者是一項單藥治療 3 期臨床研究，針對HR陽性、HER2低表達乳腺癌患者；後者是一項聯合治療1b期臨床研究，針對不限HR表達狀態的HER2低表達乳腺癌患者，聯用藥物包括阿斯利康旗下的度伐利尤單抗、氟維司群等。其中DESTINY-Breast06預計在今年獲得臨床結果。
德曲妥珠單抗前線研究設計
獲批意義
中國工程院院士、中國醫學科學院學部委員、國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院藥物臨床試驗研究中心（GCP）主任徐兵河教授表示：「有約一半的乳腺癌患者是HER2低表達，HER2低表達在當前的乳腺癌診療中是比較新穎的領域。因此，為這部分患者提供個體化的抗HER2治療，對於重塑乳腺癌治療格局具有重要意義。此次ADC藥物德曲妥珠單抗在中國獲批，告別了HER2陽性和陰性二分法時代，為HER2低表達乳腺癌患者提供了全新的治療選擇，我們非常期待這一創新藥物能夠讓更多中國乳腺癌患者從中獲益。」
阿斯利康全球執行副總裁、國際業務及中國總裁王磊表示：「新一代ADC藥物德曲妥珠單抗此次在華獲批第二個適應證，不僅為HER2低表達轉移性乳腺癌患者帶來了新的治癒希望，更有望開啟乳腺癌精準治療新時代。紮根中國 30 年來，阿斯利康始終秉承『科學至上，以患者為中心』的價值觀，持續不斷地為中國廣大患者帶來高質有效的創新藥物，我們也將持續攜手多方共同探索乳腺癌的全病程管理解決方案，幫助更多患者提升五年生存率，助力『健康中國2030』目標早日實現。」
阿斯利康全球高級副總裁、全球研發中國中心總裁何靜博士表示：「阿斯利康不斷致力於研發改變生命的藥物，我們的研發管線也是從不同的角度去設計和構建。此次DESTINY-Breast 04的試驗結果給藥物研發科學家、臨床醫生、患者都帶來了莫大的鼓舞，該試驗的成功不僅是首個在HER2低表達乳腺癌方面的突破，更是拓展了我們對於抗HER2治療的認知，為後續研發提供了更加廣闊的思路，也為更多乳腺癌患者帶來治癒希望。未來，我們將繼續立足自主研發與外部合作的雙向優勢，通過打造更全面的乳腺癌產品管線，造福更多乳腺癌患者。
參考文獻：
[1]阿斯利康官網.https://www.astrazeneca.com/
[2]第一三共中國公眾號.https://mp.weixin.qq.com/s/7bvtmpfBAvZEaalEIP6C7w
[3]2023ASCO會議摘要
[4]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690