DNA甲基化，抑制性組蛋白標記和PIWI相互作用RNA（piRNA）對於控制哺乳動物生殖細胞中逆轉錄轉座子沉默至關重要。然而，仍然不清楚這些抑制性表觀遺傳途徑如何相互作用以確保雄性生殖細胞中的逆轉錄轉座子沉默。
2019年10月17日，華中科技大學袁水橋團隊在Nature Communications上發表題為「UHRF1 suppresses retrotransposons andcooperates with PRMT5 and PIWI proteins in male germ cells」的研究論文，該研究發現UHRF1是逆轉錄轉座子抑制所必需的，並確定了UHRF1，PRMT5和PIWI蛋白在雄性減數分裂中的協同作用。總體而言，UHRF1調節雄性生殖細胞中的逆轉錄轉座子沉默，並提供DNA甲基化，組蛋白修飾和生殖細胞中的PIWI途徑之間的分子聯繫。
胚胎基因組的完整性對於生物體至關重要，而轉座因子（TE）沉默對於保護哺乳動物生殖細胞至關重要。在哺乳動物的進化中，TEs負責遺傳多樣性。然而，從短期來看，TE誘發的事件可威脅基因組完整性，並有助於腫瘤發生，發育病理和不育症。為了保護生殖細胞不受TE誘導的事件的侵害，有幾種抑制途徑負責沉默逆轉錄轉座子。
DNA甲基化在沉默逆轉座子中起關鍵作用，並與組蛋白修飾一起發揮功能。DNA甲基轉移酶基因（例如Dnmt1，Dnmt3a / 3l）中的突變導致逆轉錄轉座子重新激活，並導致小鼠胚胎致死和/或雄性不育。然而，在小鼠胚胎幹細胞（ESCs）中，組蛋白標記（H3K9甲基化）是在DNA甲基化的輔助下抑制逆轉錄轉座子轉錄的主要機制。此外，與PIWI相互作用的RNA（piRNA）在沉默生殖細胞中的逆轉座子和維持基因組完整性方面起著至關重要的作用。
piRNA途徑的破壞和PIWI家族蛋白（MIWI，MILI和MIWI2）的功能喪失通常會導致轉座子激活，生精停滯和雄性不育。最近的研究表明，這些抑制性表觀遺傳途徑在生殖細胞發育中相互關聯，但是關於它們如何相互作用以確保逆轉錄轉座子沉默仍然是一個重要的問題。
為了闡明Uhrf1在精子發生中的生理作用，研究人員使用Stra8-Cre轉基因小鼠（其中Cre在分化的精原細胞中表達）刪除了Uhrf1基因的外顯子。與野生型對照相比，Uhrf1cKO成年睪丸中UHRF1的mRNA和蛋白水平均顯著降低，這表明Uhrf1在睪丸中被失活了。儘管Uhrf1 cKO小鼠是有活力的，並且看起來是完全正常的，但在5個月的繁殖力測試後，它們表現出完全的不育性。
與這種不育表型一致，Uhrf1 cKO小鼠的睪丸大小比其對照組小約30％。組織學分析表明，成年Uhrf1 cKO小鼠的精原細胞小管異常，嚴重萎縮，生殖細胞很少，但液泡很多。進一步的免疫染色顯示，大多數生殖細胞被耗盡，在Uhrf1 cKO睪丸中未觀察到單倍體精子。透射電子顯微鏡（TEM）分析還顯示，Uhrf1 cKO睪丸切片中的大多數生殖細胞在Uhrf1cKO睪丸切片中退化了。綜上所述，這些結果表明，Uhrf1對於小鼠的精子發生必不可少，而出生後Uhrf1的缺失會導致生殖細胞耗竭和雄性不育。
DNA甲基化，抑制性組蛋白標記和PIWI相互作用RNA（piRNA）對於控制哺乳動物生殖細胞中逆轉錄轉座子沉默至關重要。該研究顯示UHRF1負責逆轉錄轉座子沉默，並與雄性生殖細胞中的表觀遺傳抑制途徑協同作用。產後生殖細胞中UHRF1的條件性喪失會導致DNA甲基化不足，逆轉錄轉座子的上調，DNA損傷反應的激活以及整體染色質狀態的轉換，從而導致完全的雄性不育。
此外，研究結果顯示UHRF1與PRMT5（一種精氨酸甲基轉移酶）相互作用，以調節抑制性組蛋白精氨酸修飾（H4R3me2s和H3R2me2s），並在精子發生過程中與PIWI途徑協同作用。總體而言，UHRF1調節雄性生殖細胞中的逆轉錄轉座子沉默，並提供DNA甲基化，組蛋白修飾和種系中的PIWI途徑之間的分子聯繫。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41467-019-12455-4