ALEX研究結果更新：阿來替尼超長PFS再次被驗證
ALEX研究是一線全球多中心、隨機、開放標籤的III期臨床研究，頭對頭比較阿來替尼和克唑替尼一線治療晚期ALK陽性NSCLC患者療效。之前2018ASCO彙報ALEX研究結果顯示阿來替尼可取得34.8個月PFS，但當時阿來替尼組中位隨訪時間27.8m，最大隨訪時間也僅為31.05m，所以估算結果是不穩定的，故引來了部分學者的質疑，但在2019ESMO大會上，ALEX研究更新了最近的PFS結果，此次數據截止時間為2018-11-30，較上一次數據截止時間點延長了12個月的隨訪時間，阿來替尼組53.3%患者發生疾病進展事件，克唑替尼組為80.8%。研究者評估PFS結果為34.8m vs10.9m（HR=0.43，p＜0.0001）。亞組分析結果顯示所有亞組接受阿來替尼治療均顯著獲益，其中對於基線合併CNS轉移患者PFS對比為（25.4m vs 7.4m，HR=0.37），基線無CNS轉移的患者PFS對比為（38.6m vs 14.8m，HR=0.46）。此次更新的OS數據顯示兩組OS數據仍未成熟，但相對克唑替尼組，阿來替尼組降低了31%的死亡風險，因此阿來替尼一線治療較克唑替尼可帶來更長生存獲益。
點評：
本年度ALK陽性NSCLC領域最令人振奮的研究結果毫無疑問來自ALEX研究的更新，阿來替尼34.8m的超長PFS再次被驗證，足以打消之前人們的質疑，綜合目前ALK抑制劑一線治療的相關研究，阿來替尼將坐牢ALK陽性NSCLC一線治療的頭把交椅。但大喜過後仍需要有一些反思：我們看ALEX研究的PFS曲線，阿來替尼和克唑替尼兩者PFS曲線分離出現在6個月左右，意味阿來替尼和克唑替尼早期耐藥發生情況相似，同時在6個月時阿來替尼和克唑替尼組兩組無疾病進展患者已下跌至80%左右，這表明有所有接受ALK抑制劑治療的患者將約有20%將在半年內出現疾病進展，因此未來我們除了關注最佳ALK抑制劑序貫模式外，探索ALK抑制劑早期耐藥機制和策略也是值得重視的問題。
ALTA-1L研究結果更新：布加替尼仍無法撼動阿來替尼一線治療地位
ALTA-1L研究是一項全球多中心、開放、III期臨床研究，旨在比較布加替尼與克唑替尼治療ALK陽性晚期NSCLC的療效和安全性。2019ESMO-Asia上更新了該項研究結果，數據截止2019-6-28，布加替尼組和克唑替尼組的中位隨訪時間分別為24.9m和15.2m，研究者評估中位PFS兩組分別為29.4m和9.2m（HR=0.43，p＜0.0001），亞組分析提示所有亞組接受布加替尼治療均獲益，其中對於基線有腦轉移患者，研究者評估的中位PFS兩組分別為未達到和5.9m（HR=0.25，p＜0.0001）。對於基線無腦轉移患者，研究者評估的中位PFS分別為29.4m和12.9m（HR=0.57，p=0.0041）。OS依然不成熟，需要更長隨訪時間。
點評：
布加替尼作為ALK陽性NSCLC的一線治療展現出優越的療效，同樣也可作為一線治療的推薦藥物，但基於現在的數據仍無法撼動阿來替尼的一線治療的地位。但布加替尼作為一線治療選擇仍具有自己的優勢:首先我們看ALTA-1L研究的PFS曲線，布加替尼組和克唑替尼組兩者PFS曲線在3個月左右即出現分離，而ALEX研究在6個月左右才出現分離，因此筆者猜測布加替尼在克服早期耐藥方面可能優於阿來替尼，但這一猜測還需要阿來替尼和布加替尼頭對頭比較才可進一步驗證，而正如之前所述探索ALK抑制劑早期耐藥機制和策略是非常值得重視的問題。第二，布加替尼相對克唑替尼能顯著延長基線有腦轉移患者PFS（未達到 vs5.9m，HR=0.25，p＜0.0001，且PFS曲線一開始即出現分離），目前來看布加替尼治療基線腦轉移PFS至少不差於ALEX研究中對應人群PFS，因此基線腦轉移患者可作為布加替尼一線治療的優勢獲益人群而進行運用，我們期待最終ALTA-1L研究數據。
ALUR研究結果公布：阿來替尼治療克唑替尼耐藥患者療效確切
既往2項II期研究NP28673、NP28761評估阿來替尼對克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC的療效，這兩項研究顯示阿來替尼治療克唑替尼耐藥患者PFS為8-9個月，而正是基於這兩項研究結果，阿來替尼獲批治療克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC。此次III期的ALUR研究結果進一步證實了阿來替尼對克唑替尼耐藥患者的療效（該研究納入患者為既往至少接受1種含鉑雙藥治療以及克唑替尼耐藥），PFS：10.9m vs 1.4m，兩組中位OS無顯著統計學差異，對於腦轉移患者阿來替尼顱內ORR為66.7%，化療組為0%。
點評：
ALUR研究結果進一步證實阿來替尼治療克唑替尼耐藥患者的療效。我們將克唑替尼一線治療PFS與阿來替尼治療克唑替尼耐藥相關研究中的PFS相加，可以看到兩者PFS之和還不如ALEX研究中一線應用阿來替尼的PFS長。這也從一定程度反映了good drug used first的道理。
ALTA研究結果更新：布加替尼二線治療PFS完勝其他ALK抑制劑
2019-11發表在JTO上的ALTA研究更新了其PFS結果。這是一項2期國際多中心研究，納入一線克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者，入組患者分配至2組，A組接受90mg/d布加替尼治療，B組為7天內從90mg/d增量到180mg/d布加替尼治療。該文章發表的是隨訪時間2年的結果。經IRC評估的中位PFS為9.2m（A組）和16.7m（B組），研究者評估PFS為9.2m（A組）和15.6m（B組）。IRC評估ORR分別為51%（A組）和56%（B組）。經研究者評估ORR為46%（A組）和56%（B組）。令人驚喜的是，對於顱內有可測量病灶腦轉移患者，IRC評估顱內ORR為50%（A組）和69%（B組），顱內PFS為12.8m（A組）和18.4m（B組）。
點評：
從ALTA研究結果看，布加替尼在二線治療克唑替尼耐藥的患者中展現出優越的療效，對比色瑞替尼、阿來替尼等其他二代ALK抑制劑甚至三代蘿拉替尼二線治療PFS，布加替尼的二線PFS是最長的，因此從目前來看克唑替尼耐藥後的最佳選擇應為布加替尼。筆者猜測布加替尼二線治療效果優越的原因除了與其極強的入腦能力有關（一線接受克唑替尼治療患者在耐藥時約40%-50%會出現顱內進展），可能還與布加替尼更好克服腫瘤異質性和更好解決克唑替尼分子耐藥機制有關，當然由於目前對克唑替尼耐藥機制研究還不夠明確，未來我們希望通過更深層面的分子生物學研究探尋真正的原因。另外，在今年WCLC上日本進行的J-ALTA研究中分析了9例既往對阿來替尼耐藥的患者使用布加替尼治療的療效。結果顯示，研究者評估的布加替尼ORR為56%，DCR89%，這表明對於阿來替尼耐藥的患者布加替尼有不錯的保底作用。當然對於二代ALK-TKI耐藥患者首選再次組織穿刺進行基因檢測，並根據基因檢測結果選擇相應靶向藥，但在臨床實踐中很多時候再次獲取病理標本較為困難，所以此時應選用具有較為廣譜治療靶點的ALK抑制劑。而從J-ALTA研究結果看，除蘿拉替尼外，布加替尼也有望成為挽救治療的選擇。
WJOG9516L：克唑替尼序貫阿來替尼vs一線阿來替尼暫無勝負
2019WCLC由日本學者帶來一項真實世界研究。這項真實世界研究最終納入840例患者（2012.5至2016.12），其中305例接受一線阿來替尼治療（阿來替尼組），535例接受一線克唑替尼治療（克唑替尼組），其中克唑替尼組中有301例失敗後接受阿來替尼治療（克唑序貫阿來組）。該項研究首要終點比較克唑序貫阿來替尼組和阿來替尼組的TTF（治療失敗時間，定義為患者從隨機化開始至任何原因治療終止的時間），次要終點包括PFS、OS。該研究中克唑序貫阿來vs阿來替尼組TTF為（34.3m vs 27.27m，p=0.0045），表明克唑替尼序貫阿來替尼治療的TTF長於一線阿來替尼治療。（研究者將TTF作為主要研究終點是因為TTF包含了疾病進展、死亡、不良事件、受試者拒接繼續治療等原因，所以TTF相比PFS可能更可體現患者在真實世界中的治療獲益）。次要終點OS方面，克唑序貫阿來組和阿來替尼組兩組無顯著差異（88.4m vs 未達到，p-0.7758）。
點評：
WJOG9516L的研究結果再次證明ALK陽性晚期NSCLC患者在精心治療下可獲得超長生存，有望成為一種「慢性病」。這項研究目前數據顯示克唑序貫阿來和一線阿來替尼組OS無顯著差異，但需要注意阿來替尼在2014下半年才在日本獲批使用（該研究從2012-5即開始），因此對於一線阿來替尼患者隨訪時間仍不夠長，期待該研究後續數據更新，筆者認為阿來替尼組OS很大幾率會超過88.44個月。由於目前可供選擇ALK抑制劑太多，因此ALK抑制劑如何排兵布陣是目前臨床醫生最為關注的問題。從這項研究的TTF看，克唑序貫阿來是具有優勢的，但筆者認為TTF包含終止治療的原因太多，雖然可能可以反映真實世界中治療情況，但並不能像PFS一樣直觀反映藥物的療效，同時更為關鍵的一點是，由於目前克唑替尼耐藥機制並不完全明確，而如NP28673、NP28761、ALUR研究中阿來替尼治療克唑替尼耐藥患者的PFS約8-10個月，因此筆者認為阿來替尼二線及以後應用效果一般，太過暴殄天物，而它的一線運用才能發揮最大威力。至於其他二代ALK抑制劑：色瑞替尼、布加替尼，一線治療PFS都未能超過阿來替尼，同時這些藥物耐藥機制基本和阿來替尼相似（二代ALK抑制劑耐藥突變位點繁多，蘿拉替尼基本可以通殺這些耐藥突變），因此筆者認為在沒有完全闡明各代ALK抑制劑耐藥機制前，阿來替尼序貫蘿拉替尼應是目前最佳選擇。
ASCEND-7：色瑞替尼治療ALK+NSCLC的腦轉移/腦膜轉移效果良好
2019ESMO大會上公布II期ASCEND-7研究結果，這項研究專門針對ALK陽性的有症狀或進展期的腦轉移和/或腦膜轉移患者，根據患者的不同情況分成5個組，包括組1：既往接受過腦放療和克唑替尼治療（n=42）；組2：未接受過腦放療，但經過克唑替尼治療（n=40）；組3接受過腦放療，未接受過ALK抑制劑治療（n=12）;組4：未接受過腦放療及ALK抑制劑治療（n=44）；組5：腦膜轉移（n=18）。5組患者均接受色瑞替尼750mg Qd治療。該研究結果顯示：對於既往接受過腦放療和克唑替尼治療（組1）患者，ORR35.7%；對於未接受過腦放療，但經克唑替尼治療（組2），ORR50%；接受過腦放療，未接受過ALK抑制劑治療（組3）的患者，ORR為50%；未接受過腦放療及ALK抑制劑治療（組4）患者，ORR59.1%；腦膜轉移（組5）ORR20%。
點評：
ALK+NSCLC出現腦轉移和/或腦膜轉移常見，ASCEND-7研究是第一次針對ALK抑制劑治療腦轉移和/或腦膜轉移療效進行系統性探索。並且這項研究也取得很好的療效數據，尤其在腦膜轉移患者中取得20%的ORR，是很令人欣喜的。然而在臨床實踐中，我們仍然要看橫向數據，近年來ALK抑制劑發展迅速，其他二代/三代ALK抑制劑對腦轉移也有很好的作用，但至少從目前到未來的一段時間，由於其他新型ALK抑制劑還未在中國上市，ASCEND-7研究為我們提供很重要的參考價值，在實踐中我們可將色瑞替尼作為腦轉移和/或腦膜轉移的選擇之一。但同時我們需要注意到這項研究使用色瑞替尼劑量時750mg，而基於ASCEND-8研究結果目前色瑞替尼常規推薦劑量是450mg，因此450mg色瑞替尼在治療腦轉移/腦膜轉移患者是否也能取得相同療效還需要進一步探索。
我國自主新藥恩沙替尼二線治療效果喜人
恩沙替尼是我國貝達公司研發的新一代強效、高選擇性的新一代ALK抑制劑。在2018年CCR上發表II期臨床研究中，恩沙替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的PFS達26.2m較克唑替尼9.2m顯著延長。2019年張力教授公布恩沙替尼二線治療克唑替尼耐藥ALK+NSCLC的II期單臂臨床研究結果：主要研究終點——IRC評估ORR達到52.6%，次要研究終點——IRC評估ORR達到11.2m，IRC評估顱內ORR達71.4%。主要不良反應事件皮疹（56.9%）ALT升高（47.5%），AST升高（40.6%） ，但主要為1-2級，皮疹、ALT升高，AST升高3-4級的發生率僅為5.6%，3.1%，1.3% 。
點評：
恩沙替尼是我國貝達公司研發的、擁有完全自主智慧財產權的新藥，去年公布的一線治療數據已經顯示出良好的療效，而今年公布二線治療克唑替尼耐藥患者的治療數據，結果同樣令人振奮。從二線治療的ORR和PFS看，我國自主研發的新藥絲毫不差於布加替尼及阿來替尼的二線數據。因此恩沙替尼可成為中國ALK陽性的NSCLC患者新的二線治療選擇。除此之外，既往有關恩沙替尼的研究發現恩沙替尼對G1202R的ORR可達33.3%，對I1171L、F1174L的ORR為50%和70.4%。這提示恩沙替尼有望作為色瑞替尼、阿來替尼耐藥後的選擇。總之，恩沙替尼在未來的ALK+NSCLC領域具有很大的運用價值。