「癌中之王」胰腺癌患者的長期生存，可能和胰腺內的細菌種類有關係嗎？同樣是微生物，真菌們也決定要在癌王的舞台上，來個強勢出鏡。
近期，紐約大學醫學院的研究團隊發現，胰腺癌患者胰腺中的真菌數量，會暴增到正常狀態下的3000倍，在這些真菌中，導致頭皮屑過多的馬拉色菌屬（Malassezia），會直接促進胰腺癌的生長！這項研究發表在《自然》上[1]。
對這種一件好事不幹的真菌，就得加大力度打擊
（圖片來源：Nature）
在說細菌的時候，奇點糕們就提到過胰腺癌的兇險，患者的5年生存率只有9%。覺得「癌中之王」夠狠了？很遺憾，這個9%可能還是嚴重的高估。
很多「胰腺癌長期生存患者」，其實患的並不是胰腺導管腺癌（PDAC），而是其他類型的胰腺腫瘤，這些預後好的患者，拉高了數據。從芬蘭國家癌症資料庫的資料來看，PDAC真實的5年生存率，大概只有0.2%[2]！
所以上次的研究里，科學家們能找到20多位長期生存的PDAC患者，也是夠厲害的。細菌對患者生存有那麼明顯的影響，那同是微生物的真菌，會不會也摻了一腳呢？
一般人聽到真菌，可能會想到發酵、釀酒還有蘑菇，但真菌也不是個個心善的
（圖片來源：Nature Communications/Benjamin Wolfe, Tufts University）
由George Miller帶領的紐約大學醫學院團隊，2018年就發表過胰腺細菌促進胰腺癌的論文[3]，這次把研究重心轉移到真菌上，也是順理成章。
研究團隊首先通過DNA測序確認，胰腺癌患者腫瘤樣本中的真菌，數量會比健康狀態時暴增，而且是3000倍的暴增！這麼一比，細菌才增長1000倍，好像都弱了點兒。
這些真菌是從哪兒來的呢？藉助螢光標記的手段，研究團隊在小鼠模型上證實，被小鼠口服進入腸道中的真菌，只用30分鐘，就能通過Oddi括約肌移動到胰腺當中，這條移動路徑，和George Miller團隊研究胰腺細菌時的發現一致。
左邊圖中紫紅色的光點，就是被螢光標記的口服真菌；而右邊的數量對比，就不用奇點糕說哪邊是癌症狀態，哪邊是正常狀態了吧？
第一步證實了有沒有真菌，第二步確定了這些暴增真菌的來路，第三步就該搞清楚，到底有哪些真菌攪進來了。菌群分析顯示，馬拉色菌屬在發生胰腺癌的胰腺中最多，占了全部真菌數量的20%，同時也是凈增數量最多的真菌。
這馬拉色菌屬，對熟悉微生物的人來說可絕對不陌生，它常見於人體皮膚表面，是導致脂溢性皮炎、花斑癬等皮膚淺部感染的人體常見真菌，也可能會出現機會致病。但對一般人來說，最常見到它們，卻是因為煩人的頭皮屑。
老話說得好，槍打出頭鳥，暴增這麼多的真菌，會不會就是胰腺癌的幕後推手呢？要證實這一點，方法倒是不難。
首先，研究團隊對胰腺癌模型小鼠使用了常見的抗真菌藥——兩性黴素B或氟康唑清除真菌，胰腺癌的生長速度立馬就降了下來。抗真菌藥和化療藥吉西他濱一起使用，甚至讓化療的殺傷力增強了15-25%！
這當然不是說抗真菌藥本身能抗癌，在沒有真菌的裸鼠身上，就見不到像圖中第四組抗真菌藥+化療（Ampho+Gem）這樣的效果
真菌促癌，這算是實錘了。而把胰腺癌時數量增加的各種真菌，重新移植回被藥物掃蕩過的小鼠身上時，只有在馬拉色菌屬真菌，確切的說是球形馬拉色菌（M.globosa）移植回去時，胰腺癌的生長才明顯加速。
對比一下腫瘤體積和重量，球形馬拉色菌的助推力很直觀；而這裡另外幾種菌看似有抑癌效果，但注意上面的NS，數據沒體現統計學差異
那麼問題就來了，馬拉色菌屬是怎麼幫了癌王一把呢？藉助癌症基因組圖譜（TCGA）的數據，研究團隊注意到了人體內一種名叫甘露糖結合凝集素（MBL）的蛋白，它的表達與患者預後不佳，存在明顯的關聯。
話雖如此，不過MBL一般情況下是位好同志。被肝臟合成，進入到血液當中後，遇到表面帶有甘露糖的真菌、細菌等微生物時，MBL就會主動結合它們，並且激活補體系統，讓人體的炎症反應，清除掉入侵的不速之客。
但眾所周知，炎症是一把不折不扣的雙刃劍。炎症相關通路，促進腫瘤的生長和轉移，可實在不是什麼新鮮事。這次也不例外，研究團隊很快找到了MBL激活的下游通路：血清中重要的補體C3，它的促癌效果也是早有研究證實的[4]。
為了確實驗證馬拉色菌屬-MBL-補體C3促癌通路的存在，研究團隊也對MBL和C3分別作了單獨消除，結果不出意料，沒了後續路徑，馬拉色菌屬的促癌作用就被切斷了。
這個流程圖就非常直觀和清晰了吧？
總結起來，這項研究證實了馬拉色菌屬-MBL-補體C3對胰腺癌的促癌作用，把真菌和癌症的關係，推到了聚光燈下。《自然》同步發表的社論就表示，對特定真菌或者對MBL和補體進行調節，都有希望成為抗擊胰腺癌的新戰術[5]。
而其他科學家想得更遠。紀念斯隆-凱特琳癌症中心的胰腺癌專家Christine Iacobuzio-Donahue就表示，如果真菌對胰腺癌的影響進一步被證實，影響的不僅是胰腺癌的治療，甚至可能為胰腺癌的預防和篩查提供全新角度[6]。
這種美好的展望也不算過分。胰腺癌冰冷的生存率數字，就反映了手術、化療等各種治療方法，多年來一直無法突破瓶頸，早期患者的預後都不算好。而由於缺乏篩查和預防方式，絕大多數胰腺癌患者，確診時就是晚期。
胰腺、胰島，可別分不清楚
（圖片來源：密西根大學）
不過展望歸展望，藥可別急著給患者吃。論文通訊作者George Miller就表示，人體和真菌的關係非常複雜，真菌的組成也會受到許多因素的影響，而且抗真菌藥的副作用往往不小，直接使用是有問題的。
而從科研層面來說，未解之謎也同樣很多，《自然》的社論就拋出了幾個問題：現實中真菌和細菌往往並存，它們之間會有怎樣的互相影響？它們加在一起對胰腺癌是好是壞？除了MBL-C3，其他抗真菌的免疫通路影響又如何呢？
（此文為轉載）