【案例】帕博利珠單抗對PD-L1高表達肺梭形細胞癌腦轉移患者表現出顯著反應

原標題：【案例】帕博利珠單抗對PD-L1高表達肺梭形細胞癌腦轉移患者表現出顯著反應

WHO（2021）胸部腫瘤分類將肺肉瘤樣癌分為多形性癌、巨細胞癌、梭形細胞癌、肺母細胞瘤和癌肉瘤。肺肉瘤樣癌非常少見，原發惡性，腫瘤呈浸潤性生長，預後差，對化療耐藥。而肺梭形細胞癌作為肺肉瘤樣癌的一個亞型，幾乎由純上皮梭形細胞構成，沒有分化的癌成分，在肺部惡性腫瘤中占比更低。

1名52歲男性，既往診斷為原發性梭形細胞癌（pT4aN1M0，III期B），PD-L1表達陽性（TPS≥95%），且無EGFR基因突變和ALK基因融合，行左肺全肺切除術。隨後，發生腦轉移及胸壁腫瘤復發。考慮到伽馬刀治療腦轉移灶和化療聯合方案（紫杉醇、卡鉑和貝伐單抗）的療效不佳，對腦腫瘤進行減容術後，開始對胸部轉移灶進行帕博利珠單抗單藥和姑息性放療治療。患者腦水腫假性進展伴體能狀態下降後，腦水腫和胸壁轉移灶顯著改善，且療效持續到帕博利珠單抗給藥的11個周期。

Case：

該患者有吸煙史，在左肺下葉診斷出原發性肺梭形細胞癌（pT4aN1M0，IIIB期），PD-L1表達陽性（TPS≥95%），且無EGFR基因突變和ALK基因融合（圖1），行左肺全肺切除術。儘管患者術後接受了4個周期的順鉑和長春瑞濱輔助化療，但在全肺切除術後9個月仍觀察到右側顳葉腦轉移(圖2(a)，(b))。腦轉移以伽瑪刀治療。然而，由於腫瘤大小和灶周水腫未見減少，懷疑是放射壞死。此外，肺切除術後10個月，胸壁轉移逐漸增多。儘管肺切除術後14個月給予化療聯合方案（紫杉醇、卡鉑和貝伐單抗）作為一線治療，患者的腦水腫仍逐漸惡化(圖2(c)，(d))。因此，行開顱手術及腦腫瘤減容術，病理檢查顯示肺癌轉移伴壞死。

在此期間，胸壁轉移灶逐漸增大。該患者的體能狀態（PS）評分為2。開顱術後一個月，開始使用帕博利珠單抗單藥治療（200mg/體重，每三周一次）作為二線治療。從帕博利珠單抗單藥治療開始後的第3天開始，對胸壁進行姑息性放療。從第1天開始，患者出現嚴重發熱，並表現出食慾減退、全身乏力和意識障礙（PS評分增加到4）。第8天，腦CT顯示腦水腫加重(圖3(a))。考慮到儘管接受了抗生素治療，發燒仍沒有改善，因此懷疑發燒與腫瘤有關或對帕博利珠單抗有反應。為了控制發燒，給予萘普生。患者發熱和意識水平逐漸好轉，第30天出院。

經兩個周期的帕博利珠單抗單藥治療後，患者的食慾和PS開始改善。胸部CT顯示，與初始給予博利珠單抗治療相比，胸壁腫瘤更大(圖3(b))。5個周期後，他的PS評分為2分，胸部和腦部CT顯示胸壁腫瘤較小、腦水腫減輕(圖3(c)，(d))。

在帕博利珠單抗治療12和15個周期後，腦磁共振成像顯示新的腦轉移和胸壁腫瘤再生。因此，停止了帕博利珠單抗單藥治療，對腦轉移瘤再次進行伽瑪刀治療。儘管推薦了細胞毒性化療，但患者拒絕並在帕博利珠單抗單藥治療四個月後病逝。

Discussion：

儘管帕博利珠單抗單藥治療PD-L1表達陽性（TPS≥1%）非小細胞肺癌的療效已被證實，但關於其對肺梭形細胞癌的療效證據卻很少。肉瘤樣癌，包括多形性癌的肉瘤區，通常為PD-L1高表達且預後差。曾有案例報道，帕博利珠單抗在一例肺梭形細胞癌中表現出顯著臨床反應。此外，研究顯示ICI對肉瘤樣肺癌和間皮瘤均有療效。在本案例中，對術後腫瘤組織進行免疫組化，結果顯示PD-L1高表達，帕博利珠單抗治療表現出顯著的治療反應。

本病例發生腦轉移，抵抗放療且表現為壞死。發生腦轉移的非小細胞肺癌患者預後和生存率都很差。由於轉移性腦腫瘤受到血腦屏障的保護，ICI的療效尚不清楚。腦轉移患者血腦屏障通常受到損害，並在隨後重構為血液腫瘤屏障，從而改變腦轉移灶周圍的免疫細胞群。此外，儘管沒有確定的證據證明 ICI對腦轉移的療效，但ICI可能對中樞神經系統腫瘤的進展有抑制作用。因此，在這個病例中，帕博利珠單抗可以滲透到腦腫瘤中，因為之前的腦瘤切除術破壞了血腦屏障。

腦轉移瘤患者開始接受ICI治療時，通常在前三個月內顯示假性進展。腦轉移的假性進展在組織學上可以表現為炎症細胞浸潤、水腫和壞死，在影像學上可以表現為病灶周圍頻繁出現腦水腫。因此，建議仔細評估治療反應，以避免在開始給藥後6個月或更短時間內出現疾病進展。本案例中，患者初始使用帕博利珠單抗後的腦水腫和胸壁腫瘤加重、PS下降可能提示了假性進展，因為隨後觀察到顯著的治療效果。雖然很難區分姑息性放療對胸壁腫瘤的影響，但腦水腫的加重可以用ICI治療的假進展來充分解釋。因此，對於腦轉移患者應考慮假進展，以確定是否繼續進行ICI治療。

肺梭形細胞癌預後差，通常對化療有耐藥性。該研究結果表明，ICI治療是肺梭形細胞癌的一種新的治療策略。此外，考慮到用ICI治療的腦轉移瘤常觀察到伴有PS下降的假性進展，應仔細評估治療反應，以確定是否可以繼續使用ICI。

參考文獻：

MizushinaY, Ohyanagi F, Shiihara J, Nomura M, Ohta H, Oshiro H, Tsubochi H, Kusaka G,Yamaguchi Y. Clinical case of lung spindle cell carcinoma markedly responsiveto pembrolizumab. Thorac Cancer. 2021 Aug;12(16):2279-2282. doi:10.1111/1759-7714.14068. Epub 2021 Jul 5. PMID: 34227241; PMCID: PMC8364993.