壺腹部腫瘤發生於膽總管與主胰管匯合處附近的組織內。這些腫瘤有許多不同的起源，60%來自胰頭，20%來自Vater壺腹，10%來自遠端膽總管，10%來自十二指腸。在預處理時進行活檢，結果通常很難區分這些癌症類型。壺腹癌被定義為起源於壺腹復合體、遠端膽總管和胰管匯合處的癌，非常罕見。大多數壺腹部癌為腺癌，有兩個不同的組織學亞型：腸型和胰膽型。這些亞型在生物學行為上有所不同，胰膽亞型的預後明顯較差。
胰膽亞型在形態學上與胰腺導管腺癌（PDAC）相似，這兩種腫瘤的全身和外科治療通常是相同的。術前，僅憑影像學很難確定腫瘤是PDAC、壺腹癌還是膽管癌。最終的手術病理檢查才是明確區分膽囊周圍腫塊的唯一方法。
與PDAC相比，壺腹腺癌在遺傳學的獨特之處可以為優化治療提供靶點。與PDAC相比，PDAC的微衛星不穩定性（MSI）發生率非常低（≤1%），壺腹腺癌更有可能出現MSI高（微衛星高度不穩定性），且患者發病率在3%到22%之間。因為這些腫瘤比較罕見，以及腫瘤類型的錯誤分類導致了該腫瘤患病率估值較大。然而，強有力的證據表明，MSI高是相對常見的，因此，這些腫瘤往往會成為靶向PD-1和CTLA-4治療的候選腫瘤。此外，儘管大多數PDAC和壺腹部腺癌是散發性的，但數據顯示高達10%的PDAC可能是由於遺傳易感性。林奇綜合症或遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC）患者發生胰腺癌的風險顯著增加。林奇綜合徵的特徵是DNA錯配修復（MMR）基因（MSH2、MLH1、MSH6和PMS2）的胚系發生突變，導致MMR缺陷（dMMR）和MSI高。因此，在林奇綜合徵背景下發展為壺腹癌的患者很可能是T細胞調節治療的良好候選者。
在本報告中，我們描述了一例壺腹部腺癌患者對新輔助免疫治療納武利尤單抗（Nivolumab）和伊匹單抗（Ipilimumab）聯合治療有完全病理反應的案例。
一名59歲女性，已知林奇綜合徵病史，有IIC期卵巢癌和結腸癌的遠程病史，表現為背痛、瘙癢、疲勞加劇和上腹部疼痛。30多歲時，她接受了結腸切除術，但沒有輔助化療來治療結腸癌。45歲時，她接受了腹式全子宮切除術和雙側輸卵管卵巢切除術治療卵巢癌。兩種癌症在出現時都處於緩解狀態。
腹部和骨盆的計算機斷層掃描（CT）顯示膽管梗阻，疑似胰頭腫塊。隨後的超聲內鏡（EUS）顯示壺腹部有一個4.5cm的腫塊。進行內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）和活檢，並放置一個全覆蓋的金屬支架。病理顯示，這是一個浸潤在十二指腸粘膜下的中度分化的腺癌。腫瘤細胞突觸素（Synaptophysin）、嗜鉻粒蛋白（Chromogranin）和PAX-8免疫組化（IHC）結果顯示均為陰性，排除了卵巢原發腫瘤的神經內分泌來源和轉移。免疫組化也顯示MSH2和MSH6細胞核表達缺失。患者活檢樣本被送去進行全基因組檢測分析，為林奇綜合徵的一線治療選擇提供信息。基於病理、EUS檢查結果和多學科腫瘤委員會的討論，診斷該腫瘤是由壺腹原發腫瘤直接延伸至十二指腸。
前腹部和盆骨CT掃描顯示一個界限不清的1.5cm×2.7cm壺腹腫塊，鄰近2.7cm×3.1cm中心低衰減淋巴結，活檢證實為壺腹腺癌。腫大的淋巴結與 Winslow 淋巴結轉移孔一致，並與下腔靜脈 (IVC) 相鄰。腹腔動脈和腸系膜上動脈及其分支血管離腫塊較遠。沒有遠處轉移的證據。腫塊被確定為邊緣可切除的腫瘤，因為它與IVC相連，有區域性結節，CEA升高（27ng/mL），而CA 19-9正常（15.9units/mL）。因此，建議採用化療治療，然後再重新分期。
根據腫瘤的遺傳特徵，建議使用免疫檢查點抑制劑進行治療。然而，由於保險公司拒絕了這一請求，所以患者使用了FOLFIRINOX治療方案（氟尿嘧啶/亞葉酸鈣/伊立替康/奧沙利鉑），每14天服用一次，共4個周期，並計劃在治療後用CT評估療效。在治療期間，患者因中性粒細胞減少和發熱而住院，醫生給予Neupogen（Filgrastim）和靜脈抗生素進行治療，並且患者需要減少FOLFIRINOX方案的劑量。經過四個周期的FOLFIRINOX方案治療，腹部和骨盆CT結果顯示患者病情發生了進展。壺腹腫塊的大小在最大尺寸上顯示增加到了 7.5 cm，壓迫加重並可能會包裹 IVC（圖1A ）。此外，腫瘤呈結節狀延伸至毗鄰右結腸靜脈的橫結腸系膜，CEA 進一步升高至44.17ng/mL。
圖1
在選擇一線治療前，福馬林固定、石蠟包埋的組織被送去進行全基因組檢測分析(結果請參考表1)。專家小組討論結果並推薦治療方案。
表1
壺腹癌的基因組分析對於完整的特徵描述很重要，因為與PDAC相比存在遺傳差異，而且組織學亞型之間也存在差異。雖然這些腫瘤尚未被廣泛報道，但在壺腹癌中發現了一些常見的突變基因。KRAS突變似乎在兩種組織學亞型中都很常見，但壺腹癌其患病率低於PDAC。在壺腹癌和壺腹部腺癌中也可能富集BRAF突變。
該腫瘤中沒有KRAS或BRAF突變，但有ERBB2突變，這是另一個在壺腹癌中常見的突變基因。結果還顯示了兩種MSH2突變，其中一種是MSH2 W117（351G>A），這是一種與林奇綜合徵相關的致病性胚系突變。IHC顯示PD-L1腫瘤比例為10%，但PD-L1並不總是免疫檢查點抑制劑的理想預測生物標誌物。該患者最可行的發現是MSI高度不穩定性的狀態和TMB為44Muts/Mb。
雖然MSI高在PDAC中很少見（≤1%），但在壺腹腺癌中更常見（3%–22%），尤其是在林奇綜合徵的情況下。壺腹腺癌MSI高為使用PD-1和CTLA-4抑制劑提供了機會。TMB是另一種生物標記物，正在作為T細胞調節治療的預測因子進行研究。美國食品和藥物管理局（FDA）已批准帕博利珠單抗（Pembrolizumab）（抗PD-1）用於在一線治療後病情發生進展的TMB高的不可切除或轉移性實體瘤的成人和兒童患者（≥10Muts/Mb）。
PD-L1表達已經得到了充分的研究，並被FDA批准作為抗PD-1治療非小細胞肺癌（NSCLC）的伴隨診斷治療方法。然而，PD-L1並不總是免疫檢查點抑制劑的理想預測生物標誌物，因為在一些腫瘤中，如晚期NSCLC和腎細胞癌中，PD-L1的表達與治療反應之間並沒有明確的關係。此外，有些患者的腫瘤中沒有或PD-L1低表達，但仍表現出持久的臨床治療反應。許多因素導致PD-L1表達作為預測性生物標誌物的缺陷。活檢代表一個小區域，由於腫瘤的異質性，所以活檢可能不能代表整體PD-L1的表達。腫瘤中PD-L1的表達也可以隨著時間的推移而改變，因為IFN-γ（γ干擾素）可以從治療誘導的炎症反應中誘導PD-L1的表達。此外，PD-L1表達的評估閾值缺乏數據參考，特別是在一些不常見的腫瘤中，如壺腹腺癌。一些研究還發現，當使用PD-L1表達來預測對免疫檢查點抑制劑的反應時，可能需要考慮PD-L1表達的細胞類型。除了在腫瘤細胞上，PD-L1在腫瘤浸潤性免疫細胞上的表達也可能對反應有預測作用。
MSI高和高TMB的證實，促使跨學科腫瘤委員會在報告時推薦T細胞調節免疫治療。FOLFIRINOX治療後，由於保險限制和隨後的進展，醫學腫瘤學家與保險公司進行了對等的討論，對患者使用納武利尤單抗和伊匹單抗聯合治療，目的是提高治療療效，實現患者可以進行手術。該方案被批准用於dMMR或MSI高的結直腸癌患者，這些患者以前曾接受過標準化療藥物治療。聯合治療是該患者的首選，因為在dMMR/ MSI高的轉移性結直腸癌患者中，納武利尤單抗聯合伊匹單抗的療效優於單獨使用納武利尤單抗的療效【客觀緩解率（ORR）55% vs.31%】。
納武利尤單抗（1mg/kg）和伊匹單抗（3mg/kg）每3周給予一次，共4個周期。患者經歷了葡萄膜炎、眼科醫生評估和類固醇滴眼液治療，以及輕度瘙癢。患者的胃痛消失了，治療期間食慾顯著改善。從第一個周期到第四個周期，患者的體重從69.6公斤增加到75.3公斤。患者在第2次給藥時CEA結果顯示為44.23ng/mL，第3次給藥時CEA顯著降低了，結果為3.20ng/mL。
第4周期後，腹部和盆腔CT造影顯示腫塊的大小有所減少，被認為是一個部分反應。該成像顯示，腫塊從FOLFIRINOX治療後的7.5cm縮小到5.2cm，腸系膜上動脈、腸系膜上靜脈或門靜脈沒有血管受累，但IVC有（圖1B）。根據與多學科腫瘤委員會的再次討論，建議進行胰十二指腸切除術，並可能進行血管切除和重建。病理顯示原發腫瘤和24個區域淋巴結中沒有殘留的癌細胞。標本顯示完全反應，有突出的無細胞粘液，沒有存活的腫瘤。
該病例重點介紹了一例已知林奇綜合徵壺腹部腺癌患者，該患者對新輔助治療納武利尤單抗和伊匹單抗聯合治療表現出了完全的病理反應。本例為一線使用免疫療法而不是化療提供了一個實例。對於淋巴結或血管受累的患者，不進行新輔助治療的手術是不可能的。目前的新輔助標準治療方案是化療，通常是以氟尿嘧啶為基礎的方案。這種方案並不是普遍有效的，而是伴有嚴重副作用的。患者在林奇綜合徵、MSI高、TMB高且伴PD-L1表達升高的情況下，使用納武利尤單抗和伊匹單抗聯合治療，產生了完全的病理反應。一線免疫治療是有先例的，納武利尤單抗被FDA批准作為MSI高或dMMR結直腸癌患者的一線治療方案。具體來說，當治療的目標是促進後期治療和延長無進展生存期時，應考慮使用納武利尤單抗和伊匹單抗聯合治療，但需要在壺腹部腺癌中進行試驗以確認用法。然而，越來越清楚的是，對免疫檢查點抑制劑的反應是與腫瘤類型無關的。此外，生物標誌物和基因檢測對壺腹腺癌也至關重要，因為它們通常具有不同於PDAC的突變或特徵，可以有效地進行靶向以獲得顯著的治療反應。
參考文獻：
Pothuri V, Herndon J, Ballentine SJ, Lim KH, Fields RC. A Case of a Pathological Complete Response to Neoadjuvant Nivolumab plus Ipilimumab in Periampullary Adenocarcinoma. Oncologist. 2021 Sep;26(9):722-726. doi: 10.1002/onco.13821. Epub 2021 May 26. PMID: 33982365; PMCID: PMC8417855.