食管鱗狀細胞癌是一種食管鱗狀上皮細胞異常增生形成的惡性腫瘤。在組織分型上， 亞洲食管癌患者約90%都是食管鱗狀細胞癌[1]。我國食管鱗狀細胞癌患者數量更是龐大，約 占全球食管鱗狀細胞癌患者總數的50%[2]。
目前，晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌症的一線治療手段僅限於基於鉑的化療。鉑聯合紫杉醇是我國常用的治療手段，還有一些國家首選鉑聯合5-氟尿嘧啶的給藥方案[3, 4]。然而，對於一些晚期或轉移性食管癌患者而言，接受鉑聯合其他化療藥物的雙藥治療效果往往不盡如人意，患者中位總生存期小於12個月。因此，尋求更有效的聯合治療策略對於食管鱗狀細胞癌患者至關重要。
近日，由 北京大學腫瘤醫院沈琳教授領銜的研究團隊，探索了免疫治療聯合化療對食管鱗狀細胞癌症患者的治療效果，相關研究成果已在國際著名醫學期刊 British Medical Journal 上發表[5]。
研究發現， 與安慰劑聯合化療相比，免疫檢查點抑制劑信迪利單抗聯合化療策略，可顯著提高患者的總生存期（OS，12.5個月 vs 16.7個月），將患者的死亡風險降低37%；也提高了患者的疾病無進展生存期（PFS，5.7個月 vs 7.2個月），將患者的疾病進展風險降低44%，為食管鱗狀細胞癌患者提供了新的一線治療方案。
論文首頁截圖
免疫細胞上的PD-1與腫瘤細胞上的PD-L1相結合，可抑制T細胞增殖、細胞因子的產生以及細胞毒性功能，使腫瘤細胞逃過免疫系統的清除[6]。
靶向PD-1或者PD-L1的免疫檢查點抑制劑無疑是癌症治療領域的「新星」，它們可特異性阻斷PD-1/PD-L1通路，減少T細胞的凋亡，逆轉腫瘤細胞的免疫逃逸，使免疫系統能夠對腫瘤細胞進行有效殺傷。
但是， 免疫檢查點抑制劑單藥僅對10-20%的食管鱗狀細胞癌症患者有效。PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療作為一線治療手段，已對幾種癌症患者顯示出有效性[7, 8]。那麼，PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療策略是否同樣對食管鱗狀細胞癌有效呢？
為了探索PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療策略對晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者的療效，2018年12月，中國研究人員開始從全球招募食管鱗狀細胞癌患者，進行 大範圍的隨機、雙盲、對照和多中心III期臨床試驗（ORIENT-15研究）。
2018年12月14日至2021年4月9日，研究人員從篩選合格的1033名患者中選擇659名符合條件的患者，並將他們以1：1的比例隨機分組，327人接受信迪利單抗聯合化療治療方案，332人接受安慰劑聯合化療的治療方案。
此研究涉及中國66個機構和國外13個機構，大部分招募的患者在中國，也有少部分在西方國家。 鉑聯合紫杉醇是我國常用的治療手段，但是5-氟尿嘧啶是西方治療食管鱗狀細胞癌的首選化療藥物，因此研究人員在試驗方案中添加了順鉑/5-氟尿嘧啶的化療方案。
最終試驗方案定為：信迪利單抗聯合化療治療組中，307人接受順鉑/紫杉醇化療，另外20人接受順鉑/5-氟尿嘧啶化療；安慰劑化療組中，309人接受順鉑/紫杉醇化療，23人接受順鉑/5-氟尿嘧啶化療。患者每3周接受一次信迪利單抗聯合化療或安慰劑聯合化療，直到患者出現疾病進展、無法忍受的毒性、開始使用新的抗腫瘤治療方案、撤回同意、失訪、死亡、完成最長2年治療，或經研究人員認定的其他原因而停止。
研究的主要終點是OS，次要終點是研究者評估的PFS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DOR）、疾病控制率（DCR）及安全特性。
試驗設計流程圖
截至2021年4月9日，信迪利單抗聯合化療組的OS中位隨訪時間是16個月（IQR，12.3-19.4），安慰劑聯合化療組的OS中位隨訪時間是16.9個月（IQR，11.8-20.2）。
OS的期中分析結果顯示， 信迪利單抗聯合化療組的死亡率是45%，中位OS為16.7個月；而安慰劑聯合化療組的死亡率是61%，中位OS為12.5個月，信迪利單抗聯合化療策略顯著延長了患者的OS（HR=0.63，P<0.001）。
此外，在PD-L1綜合陽性分數（CPS）≥10的患者中，信迪利單抗聯合化療組的中位OS為17.2個月；安慰劑聯合化療組的中位OS為13.6個月，信迪利單抗聯合化療同樣顯著延長了患者的OS（HR=0.64，P=0.002）。
所有患者（上）和PD-L1 CPS≥10患者（下）的OS曲線
PFS結果顯示，有59%接受信迪利單抗聯合化療組的患者出現疾病進展或死亡，患者的中位PFS為7.2個月；74%接受了安慰劑聯合化療的患者有疾病進展或死亡，患者的中位PFS為5.7個月。與安慰劑聯合化療相比， 信迪利單抗聯合化療顯著延長了患者的PFS（HR=0.56，P<0.001）。
在PD-L1 CPS≥10的患者中，較安慰劑聯合化療組中位PFS（6.4個月）而言，信迪利單抗聯合化療組的中位PFS（8.3個月） 同樣表現出顯著的提升（HR=0.58，P<0.001）。
所有患者（上）和PD-L1 CPS≥10患者（下）的PFS曲線
接下來，研究人員對患者的ORR進行了統計與分析。信迪利單抗聯合化療組的ORR為66%，而安慰劑聯合化療組為45%，信迪利單抗聯合化療組的ORR顯著高於安慰劑聯合化療組（P<0.001）。在 PD-L1 CPS≥10的患者中，與安慰劑聯合化療組（ORR=49%）相比，信迪利單抗聯合化療組（ORR=68%）同樣顯著提升了患者的ORR（P<0.001）。
中位DOR結果分析顯示，信迪利單抗聯合化療組的DOR為9.7個月，而安慰劑聯合化療組為6.9個月，信迪利單抗聯合化療顯著延長了患者的DOR（HR=0.62，P<0.001）。 在PD-L1 CPS≥10的患者中，與安慰劑聯合化療組（DOR=5.7個月）相比，信迪利單抗聯合化療組（DOR=12.4個月）同樣顯著增加了患者的DOR（HR=0.59，P=0.003）。
同時，DCR結果表明，信迪利單抗聯合化療組的DCR為90%，而安慰劑聯合化療組為84%。在PD-L1 CPS≥10的患者中，信迪利單抗聯合化療組的DCR為94%，高於安慰劑聯合化療組的85%。
以上數據說明，信迪利單抗聯合化療的治療策略，較單一化療方法而言可以更好地控制腫瘤的發展。
患者的ORR、DOR和DCR情況
在治療安全性方面，信迪利單抗聯合化療組與安慰劑聯合化療組差異性不明顯，出現與治療相關的不良事件率均約為98%。信迪利單抗聯合化療組的3-5級不良事件發生率為60%，安慰劑聯合化療組為55%。
總而言之，該項研究發現， 與安慰劑聯合化療策略相比，信迪利單抗聯合化療（順鉑/紫杉醇或順鉑/5-氟尿嘧啶）顯著提高了晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌患者的OS、PFS和ORR，可更好地控制疾病的發展。
該研究為信迪利單抗聯合化療治療策略的可行性提供了有力的依據，此聯合策略有望改善食管鱗狀細胞癌患者的治療效果和生活質量。
參考文獻：
[2] GBD 2017 Oesophageal Cancer Collaborators. The global, regional, and national burden of oesophageal cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(6):582-597. doi:10.1016/S2468-1253(20)30007-8
[3] Ajani JA, D'Amico TA, Bentrem DJ, et al. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(7):855-883. doi:10.6004/jnccn.2019.0033
[4] Muro K, Lordick F, Tsushima T, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic oesophageal cancer: a JSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO, KSMO, MOS, SSO and TOS. Ann Oncol. 2019;30(1):34-43. doi:10.1093/annonc/mdy498
[6] Sharma P, Hu-Lieskovan S, Wargo JA, Ribas A. Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. Cell. 2017;168(4):707-723. doi:10.1016/j.cell.2017.01.017