嬰兒型纖維肉瘤（IFS）是一種罕見的兒童腫瘤，以單發、局限性、無痛性腫塊為特徵，生長迅速，但生物學行為相對惰性，預後較好。85%的嬰兒型纖維肉瘤與t（12；15）（p13；q25）染色體易位相關（導致ETV6-NTRK3基因融合），為靶向治療提供靶點。本文報道1例攜帶ETV6-NTRK3基因融合伴左下肢腫塊的IFS新生兒患者，接受標準劑量的拉羅替尼治療，腫塊明顯縮小，無不良反應。該病例為拉羅替尼治療IFS患者提供了參考。
背 景
嬰兒型纖維肉瘤（IFS）是起源於纖維組織中纖維母細胞的一種惡性腫瘤，是1歲以下兒童最常見的軟組織惡性腫瘤，40%的患者在出生時發現。IFS無標準治療，推薦手術切除聯合化療。最近的研究表明，超過85%的IFS患兒表現為t（12，15）（p13；q25）染色體易位。這種易位導致ETV6-NTRK3基因融合，促使腫瘤的發生和發展。近年來，拉羅替尼在治療IFS方面顯示出良好的療效和安全性，但很少應用在新生兒中。本文報道1例使用拉羅替尼治療IFS新生兒患者。
病 例
患兒，男，胎齡39周零4 天，出生時發現左大腿腫脹，活動受限，由浙江大學醫學院附屬兒童醫院收治。體格檢查發現左下肢腫脹，周長為29 cm（圖1A），局部皮溫升高，活動受限，而右下肢周長為20 cm，活動正常。磁共振成像（MRI）及增強CT掃描顯示大腿軟組織腫塊，大小約8.25 cm×8.72 cm×7.86 cm，可能伴有出血（圖2A，B）。隨後，患者在全身麻醉下對左側大腿腫塊進行了超聲引導下細針穿刺活檢，組織病理學（圖3）提示梭形細胞軟組織腫瘤。單克隆抗體免疫組織化學染色顯示Desmin（弱陽性）、CD34（部分陽性）、EMA（局灶陽性）、Pan-Trk（弱陽性）、Vimentin（陽性）、INI1（陽性）、BRG1（陽性）、CD56（部分陽性）、MyoD1（陰性）、CD99（陽性）、CK（AE1/AE3）（局灶陽性）、Myogenin（陰性）、Ki-67（約30%陽性）、SMA（陽性）（圖4）。螢光原位雜交（FISH）顯示ETV6基因斷裂（圖5）。高通量測序技術顯示ETV6-NTRK3重排，提示可能對拉羅替尼、恩曲替尼、克唑替尼敏感。最終診斷為嬰兒型纖維肉瘤。患者在20日齡開始口服拉羅替尼（體重3.64 kg，100 mg/m²，每日2次）。治療10天後，左大腿周長減小至24.5 cm（圖1B）。1個月後隨訪，周長進一步縮小至20 cm（圖1C）， B超顯示腫塊大小為 6.0 cm×5.0 cm×3.0 cm。
圖1 左下肢腫塊變化（A）治療前；（B）10天後；（C）一個月後。
圖2 影像學圖像。
圖3 病理學圖像。
圖4 免疫組織化學染色圖像。
圖5 螢光原位雜交（FISH）（單獨的紅色和綠色信號顯示ETV6斷裂）。
已對患者隨訪4個月，腫瘤明顯縮小。但其仍然包裹在股骨周圍，與周圍肌肉的邊界不清（圖2C，D）。拉羅替尼治療的有效性和腫瘤的複雜性質導致目前放棄手術治療方案，維持藥物治療直至腫瘤消失。當治療過程中患者出現拉羅替尼耐藥時，再考慮手術治療。
討 論
IFS是一種罕見的腫瘤，常表現為單發的局部無痛性腫塊，生長迅速，最常見於四肢和軀幹，較少見於口腔、頭頸部、結腸、空腸、眶周、腹部和其他部位。本文患者腫塊位於左下肢，與既往文獻報道一致。
IFS需與纖維瘤病、血管內皮瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴管瘤、神經母細胞瘤等區分，但僅靠影像學檢查難以鑑別。對病灶穿刺活檢及組織病理學檢查，鏡下見梭形細胞呈魚骨樣排列，核分裂象高，局灶性壞死。免疫組織化學示Vimentin瀰漫陽性表達，Desmin、CD34和MyoD1表達極少或幾乎不表達。組織FISH檢測證實存在ETV6斷裂，高通量測序技術檢測顯示ETV6- NTRK3基因融合。上述檢測結果證實了IFS的診斷。然而，值得注意的是，ETV6-NTRK3基因融合併不是IFS完全特異性標誌物，因為該基因融合也在先天性中胚層腎瘤、涎腺分泌性癌、分泌性乳腺癌、甲狀腺癌、膠質瘤和一些血液系統疾病患者中被報道。
目前IFS的一線治療包括化療和手術。然而，化療可引起骨髓抑制，烷化劑可引起腎臟和性腺損傷，而蒽環類藥物可導致心臟毒性。此外，新生兒在化療藥物的吸收、分布、代謝和排泄等方面存在獨特差異性，使化療藥物的使用變得複雜。IFS腫瘤與鄰近的血管、神經或骨關係密切，如果試圖完整切除，則存在較高的致殘風險。考慮到這些因素，對1例攜帶ETV6-NTRK3基因融合的新生兒進行了靶向治療。該驅動基因融合具有持續酪氨酸激酶活性的融合蛋白表達，作為驅動因子在下游信號轉導、致癌轉化和腫瘤生長中發揮作用。拉羅替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷改變融合蛋白髮揮作用，用於攜帶NTRK基因融合的實體瘤患者。研究表明，接受拉羅替尼治療的攜帶NTRK基因融合的實體瘤兒童患者的總緩解率為94%。越來越多的證據也支持與拉羅替尼相關的臨床獲益。然而，由於現有報告中可能存在發表偏倚，因此應謹慎行事。本文患兒於20日齡開始接受標準劑量拉羅替尼（100 mg/m²，每日2次）治療，治療1個月後，腫瘤大小由8.25 cm×8.72 cm×7.86 cm縮小至6.0 cm×5.0 cm×3.0 cm。在治療的第4個月，腫瘤的大小明顯縮小，但由於腫瘤與周圍肌肉組織分界不清，無法獲得準確的測量值。綜上所述，拉羅替尼在該患者中顯示出良好的治療效果，為其在IFS新生兒患者中的應用提供了進一步的證據。
拉羅替尼在兒童患者中已被證明具有耐受性，大多數患者發生了1級或2級不良事件。最常見的不良反應包括丙氨酸轉氨酶水平升高、白細胞減少、中性粒細胞減少、嘔吐和其他不良事件，如貧血、便秘、低白蛋白血症、咳嗽和體重增加。本文患者到目前為止，隨訪未觀察到不良反應。然而，因患者對拉羅替尼的使用時間相對較短，故其對兒童生長發育的長期影響尚未明確。
在PubMed、Web of Science和Embase資料庫中使用關鍵詞「嬰兒型纖維肉瘤」和「拉羅替尼」進行文獻檢索，發現本文病例是自Caldwell KJ報告以來第二例使用拉羅替尼治療新生兒IFS的報道。然而，與Caldwell KJ的病例不同，本文患者使用拉羅替尼以標準劑量，而不是從較低劑量（1mg /kg，每日2次）開始治療，然後逐漸增加到標準劑量。本文患者1個月後未觀察到可見的畸形，而Caldwell KJ報告的患者在6個周期後仍然有可見的小畸形。目前尚不清楚拉羅替尼劑量的潛在差異是否與腫瘤大小以外的其他因素有關。本文提示了標準劑量的拉羅替尼對IFS新生兒患者是安全的。
一些文獻報道了對拉羅替尼耐藥的問題。由於本文患者的隨訪時間相對較短，目前尚不清楚耐藥情況。需要更長的隨訪期才能了解患者更多情況，這凸顯了本文病例的局限性。
病理診斷是診斷IFS的金標準，使用基因檢測技術發現ETV6-NTRK3基因融合有助於明確診斷。本文提示標準劑量拉羅替尼治療IFS新生兒患者是安全的。
參考文獻：Wang D, Zhang F, Feng W, Pan J and Yuan T (2023) Larotrectinib treatment for infantile fibrosarcoma in newborns: a case report and literature review. Front. Oncol. 13:1206833. doi: 10.3389/fonc.2023.1206833