醫脈通導讀
過敏性哮喘是哮喘的重要表型之一，其在哮喘患者中占比超過70%，在兒童哮喘患者中占比更高。為了規範過敏性哮喘的診治，中華醫學會變態反應分會呼吸過敏學組(籌)和中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組組織了近20名具有呼吸病學和變態反應病學背景的專家共同撰寫了國內首部《中國過敏性哮喘診治指南》，並於近期在《中華內科雜誌》發表。其中，指南著重強調了抗IgE治療，那麼就讓我們一起看看指南是如何推薦的？
抗IgE治療直擊病機
IgE是過敏性哮喘發病機制中的關鍵參與者，可謂貫穿整個發病過程[4]，而抗IgE藥物就是從關鍵點解決問題。重組人源化抗IgE 單克隆抗體——奧馬珠單抗(omalizumab)是哮喘領域的第一個靶向治療藥物。其通過與IgE的特定區域特異性結合，形成以異三聚體為主的復合物，劑量依賴性降低游離IgE水平，同時抑制IgE與效應細胞(肥大細胞、嗜鹼性粒細胞)表面的高親和力受體FcεRI的結合，減少炎性細胞激活(如肥大細胞的脫顆粒)及多種炎性介質釋放，從而阻斷誘發過敏性哮喘發作的炎症級聯反應。奧馬珠單抗還可下調FcεRI受體表達，降低游離IgE濃度。通過抑制肥大細胞釋放的炎性介質，奧馬珠單抗還可減少炎性細胞(尤其是嗜酸性粒細胞)在氣道的募集；通過減少氣道網狀基底膜增厚，延緩氣道重構和肺功能的惡化。
多項循證研究支持奧馬珠單抗治療過敏性哮喘
目前，已有大量循證醫學證據支持奧馬珠單抗應用於成人和12歲以上青少年過敏性哮喘中。國外多項Ⅲ期臨床研究結果顯示，中重度哮喘患者在接受ICS治療的基礎上使用奧馬珠單抗治療28~52周後，可顯著減少哮喘急性發作率，有效改善哮喘症狀，降低急診和住院率，減少ICS劑量、減少口服激素和急救藥物使用。我國Ⅲ期臨床研究結果顯示，對中高劑量ICS+LABA(GINA第4級)治療後部分控制或未控制的過敏性重症哮喘患者，使用奧馬珠單抗治療24周後肺功能、哮喘症狀及生活質量等得到顯著改善[5]。對兒童哮喘，多項隨機對照研究結果表明，在ICS基礎上使用奧馬珠單抗可減少中重度過敏性哮喘兒童(6~12歲)的急性發作和季節性發作頻率，改善哮喘症狀[6],[7]。目前奧馬珠單抗已獲批可用於6歲及以上經ICS/LABA治療後仍不能有效控制的中至重度持續性過敏性哮喘。
奧馬珠單抗臨床治療路徑
指南根據我國國情，推薦奧馬珠單抗用於治療確診為中重度哮喘患者、通過過敏原檢測有過敏狀態的哮喘患者(圖1)。
圖1 抗IgE治療過敏性哮喘人群篩選流程圖
指南強調，對明確診斷為過敏性哮喘、血清IgE明顯升高並排除其他引起IgE升高的疾病、合併其他過敏性疾病如AR、蕁麻疹的患者，若需求強烈、經濟條件許可，其適應證可放寬至第3級治療。(表1)
表1 過敏性哮喘患者長期維持治療方案
奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的用法用量及療程推薦
奧馬珠單抗劑量應根據患者治療前測定的血清總IgE(IU/ml)水平和體重(kg)，參照產品說明書推薦的劑量表確定合適的給藥劑量和給藥頻率(每2周或4周給藥1次)。每次給藥劑量為75~600 mg，若劑量≤150 mg，則於一個部位皮下注射；若劑量>150 mg，則按需分1~4個部位分別皮下注射。奧馬珠單抗每次給藥的最大推薦劑量為600 mg，每2周1次。我國批准的奧馬珠單抗說明書中，用於計算劑量的患者基線血清總IgE水平為30~1 500 IU/ml。對總IgE<30 IU/ml或>1 500 IU/ml者，尚未獲得推薦給藥劑量數據，不建議使用奧馬珠單抗。
奧馬珠單抗治療應至少使用12~16周以判斷其有效性(圖2)。治療16周後應根據總體哮喘控制效果判斷是否繼續應用奧馬珠單抗。治療期間無需重新監測IgE水平調整奧馬珠單抗的劑量。如有條件，檢測血清游離IgE可作為判斷療效的指標。此外，當患者體重發生顯著改變時，應調整給藥劑量。在使用奧馬珠單抗治療後，患者不能立即突然停用全身性激素或ICS。在經過足夠療程的奧馬珠單抗治療後，應根據前述的一般治療原則並評估哮喘控制水平以決定是否降級治療。
圖2 抗IgE治療的療程推薦
奧馬珠單抗針對合併症的治療
過敏性鼻炎/變應性鼻炎(AR)與哮喘是存在於氣道不同部位的性質相似的炎症性疾病。國外流行病學調查顯示，半數以上的哮喘患者患有AR。我國哮喘患者合併 AR的比例為59.5%~69.9%。有研究證實，奧馬珠單抗可減少AR伴哮喘患者的哮喘急性發作，改善生活質量。對診斷明確的由IgE引發的AR合併哮喘，當對最佳藥物治療和避免接觸過敏原反應不佳時，推薦採用IgE單克隆抗體治療。另外，哮喘患者還可能合併食物過敏，對食物過敏頻繁發作或有嚴重發作的高危人群，推薦抗 IgE單抗與食物口服脫敏治療。
奧馬珠單抗可聯合AIT治療過敏性哮喘
由於AIT具有起效較慢，治療周期長，患者依從性差等局限性，在臨床適用上受阻。而多項臨床研究表明奧馬珠單抗聯合AIT治療具有優勢，可縮短起效時間和AIT達到維持劑量的時間，減少AIT、特別是集群治療和衝擊治療的不良反應，有可能強化AIT 的療效，縮短AIT 的療程。2017 年EAACI制定的變應性免疫治療指南指出，如果在AIT劑量遞增期間反覆發生全身不良反應，推薦使用奧馬珠單抗進行預治療。通常是在AIT啟動之前的4~8周先使用奧瑪珠單抗治療，在啟動AIT治療後，奧瑪珠單抗至少應與AIT重疊治療8周。
對食物過敏頻繁發作或有嚴重發作的高危人群，推薦抗IgE單抗與食物口服脫敏治療(證據等級B)。
奧馬珠單抗治療過敏性哮喘安全性良好
奧馬珠單抗的總體安全性良好，常見不良反應為發熱、頭痛、注射部位疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢，大多數為輕~中度，且多為一過性。匯總臨床研究數據顯示，不良事件發生率與對照組相當。奧馬珠單抗治療後過敏反應如支氣管痙攣、低血壓、暈厥、蕁麻疹和/或喉頭或舌頭血管性水腫罕見，且70%發生於奧馬珠單抗治療後2 h內。
參考文獻
[1] Khan SW, et al. J Pak MedAssoc. 2018 Aug;68(8):1217-1221.
[2] Sairaman Nagarajan, et al.Allergy Asthma Proc. 2018 Jul-Aug; 39(4): 281–288.
[3]中華醫學會變態反應分會呼吸過敏學組(籌),等. 中華內科雜誌, 2019, 58(9):636-655.
[4] Palomares Ó, et al. Int JMol Sci. 2017 Jun 21;18(6). pii: E1328.
[5] Li J, et al. AllergyAsthma Immunol Res. 2016 Jul;8(4):319-328.
[6] Teach SJ, et al. J AllergyClin Immunol. 2015 Dec;136(6):1476-1485.
[7] Busse WW, et al. N Engl JMed. 2011 Mar 17;364(11):1005-1015.