專家簡介
李峻岭教授
中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任醫師，醫學博士，博士生導師，美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員，國際肺癌研究會（IASLC）會員
FLAURA研究
奧希替尼組較一代TKI治療OS獲益
2017年FLAURA研究公布PFS結果（總體人群PFS：奧希替尼組18.9mvs 一代TKI組10.2m），同年NCCN指南將奧希替尼作為EGFR突變晚期NSCLC一線治療推薦方案。而2019ESMO上公布FLAURA研究的OS結果，進一步奠定奧希替尼在一線治療中地位。從2014-12至2016-3，這項III期研究共招募556名患者。279名患者接受奧希替尼治療，277名患者接受吉非替尼或厄洛替尼治療。數據截止時，奧希替尼組和對照組中位隨訪時間分別為35.8m和27m，中位OS分別為38.6m和31.8m（HR=0.8，p=0.046）。
亞組分析顯示了多數亞組與總體人群一致的OS獲益，各亞組獲益程度有所不同，為評估各亞組療效一致性，還進行了一項交互分析，結果顯示亞裔和非亞裔、19del和L858R患者之間接受奧希替尼治療存在顯著差異。即亞裔和19del患者接受奧希替尼治療OS顯著獲益。
後線治療情況：兩組分別有48%和65%患者接受二線抗腫瘤藥物治療，其中一代TKI組有47例（占對照組總人群31%）患者接受了奧希替尼作為首個後續治療方案。兩組均有30%患者未接受後續治療。綜合來看，FLAURA研究後續治療情況還是較為符合真實臨床實踐，因此OS結果具有很強說服力。
點評
FLAURA研究的OS陽性結果令人振奮，但我們仍需要審慎判讀這項研究結果，仍有一系列問題有待臨床腫瘤學家探索：
OS關鍵亞組分析顯示19del和非亞裔患者接受奧希替尼一線治療較一代TKI才有顯著獲益，而非亞裔和L858R為何無法取得OS獲益還有待進一步闡明原因，目前來看，關鍵亞組後線治療情況相似，因此無法用後線治療差異解釋這一現象（本文章未貼出具體後線治療情況，詳見2019-11-21NEJM原文），望今後可從分子生物學或藥代動力學層面得到合理解釋。
亞裔和L858R亞組是否真的不能將奧希替尼作為一線治療選擇？根據FLAURA研究結果最合適的人群應是非亞裔、19del患者，但需要注意到臨床研究中的OS結果並不能完全反映真實臨床實踐的情況，因為進行大規模臨床研究的中心是具有完備的診療資源，但醫療欠發達地區則不具備這樣條件，因此對於醫療欠發達地區接受後線治療的患者將很大程度減少，而基於一線治療藥物的PFS結果選擇治療方案對醫療欠發達地區顯得更加貼近實踐。同時奧希替尼的PFS結果在所有亞組均取得顯著獲益，因此筆者認為奧希替尼一線治療在亞裔及L858R人群中仍具有很高的一線運用價值。
誰才是EGFR突變晚期NSCLC一線最佳選擇？目前這個問題仍沒有確切答案，但正如先前提到，OS受後線治療影響大，因此在醫療資源欠發達地區（即後線治療較缺乏地區）應將PFS作為最重要的療效評判標準。
另外FLAURA研究中兩組PFS曲線早期分離早（3個月即出現分離），意味奧希替尼早期耐藥發生率低，而Lung7和ARCHER1050研究中兩組PFS曲線分離較晚（約8-11個月），意味二代TKI和一代TKI早期耐藥情況相似，此外NEJ009的結果也顯示出化療聯合一代TKI模式亦可降低TKI早期耐藥（今年ASCO來自印度的化療聯合TKI研究得出了和NEJ009研究相似結果），因此目前來看，奧希替尼和化療聯合一代TKI是應克服腫瘤異質性的最佳方法，更便於在真實世界中得到應用。
而對於醫療資源較為發達地區，可進一步探索真實世界中的最優序貫治療模式以期獲得最佳OS獲益。現有對於序貫治療模式的探索如2+3多是集中在一/二代耐藥出現T790M的患者中，而筆者認為如果現在的序貫模式探索只是集中在T790M陽性的患者，那麼對於一/二代耐藥後無T790M患者便失去使用奧希替尼機會，甚為可惜。因此在未來是否可以在基線評估時即能判斷患者是否會在耐藥時出現T790M，而依據此情形來選擇一線治療方案能讓更多患者從奧希替尼治療中獲益。
A+T模式遍地鋪開
既往JO25567以及NEJ026研究探索A+T模式取得了不錯的結果，今年ASCO的RELAY研究以及ESMO上的CTONG1509研究進一步確認了A+T模式的有效性。
（1）RELAY研究
今年ASCO上，雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼一線治療EGFR敏感突變NSCLC的RELAY研究以口頭彙報的形式進行了展示。2019-10-4文章全文發表於《lancet oncology》上。該項研究旨在探索雷莫蘆單抗聯合厄洛替尼一線治療EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者的療效及安全性。
研究共分為三部分：A部分為1b期單臂試驗，探索安全劑量；B部分為隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗；C部分為針對亞裔人群的單臂、探索性試驗。本次主要報告B部分的結果。
2016-1-28至2018-2-1期間，共納入449例患者入組，數據截止時經過20.7m中位隨訪，雷莫蘆單抗組PFS達19.4m，而安慰劑組PFS為12.4m（HR=0.59，p＜0.001），預設的各個亞組均顯示了一致的獲益趨勢，無論是男性or女性、亞裔or非亞裔、19del or 21L858R。其中19del患者雷莫蘆單抗組和安慰劑組PFS為19.6m和12.5m（HR=0.65），L858R患者PFS分別為19.4m和11.2m（HR=0.62）。
安全性方面，兩組3級及以上治療相關不良反應發生率分別為72%和54%，兩組分別有10%和2%的患者因治療相關的不良反應導致劑量調整，其中聯合治療組導致劑量調整最常見不良反應是蛋白尿8%。耐藥後，兩組T790M突變發生率發生率分別為43%和47%，無顯著統計學差異。
（2）CTONG1509
CTONG1509研究是吳一龍教授牽頭，由國內多個研究者共同發起的一項比較一線貝伐單抗聯合厄洛替尼vs厄洛替尼單藥在中國晚期EGFR突變NSCLC中療效和安全性的全國多中心、隨機對照的III期臨床研究（總共納入311名）。主要研究終點是獨立評審的PFS。
總體研究設計與既往A+T研究相似，本研究結果A+T組中獨立評審的mPFS達18m，單藥組mPFS為11.3m（HR0.55，p＜0.001）。預設的各個亞組均顯示了一致的獲益趨勢，無論是男性or女性、亞裔or非亞裔、基線有腦轉移or無腦轉移、19del or 21L858R。
其中19del患者聯合治療組相對單藥組疾病進展風險的HR為0.62， L858R患者聯合治療組相對單藥組疾病進展風險的HR為0.51。基線腦轉移患者聯合治療組相對單藥組疾病進展風險的HR為0.5，基線無轉移患者聯合治療組相對單藥組疾病進展風險的HR為0.59。
安全性方面，聯合治療組與既往A+T研究不良反應相似。另外，在本研究中A+T組較T組耐藥後產生T790M突變發生率降低，而其他突變和擴增形式也較少，提示耐藥形式相對單純。
點評
A+T模式是de-chemo治療策略中非常重要的手段，既往有基礎研究表明同時阻斷EGFR/VEGF通路，具有協同抗腫瘤活性，並延緩TKI耐藥的發生。JO25567、NEJ026和今年RELAY、CTONG1509研究已經證明該治療模式的有效性，因此A+T模式同樣也可作為一線治療的選擇。而在FLAURA研究中的點評部分我們已部分討論過如何挑選EGFR突變晚期NSCLC的一線治療方案，但上述討論還未涉及A+T模式，而在此部分我們將A+T、奧希替尼、化療聯合TKI放在一起討論。
筆者認為由於中國人群屬於EGFR突變人群中較為特殊一種，所以研究任何治療模式對中國人群療效都應納入較大規模的中國人群。而在FLAURA研究中中國患者的數量只有18例，同時目前中國並沒有針對化療聯合TKI的大規模III期臨床研究，而CTONG1509是專門針對中國人群的全國多中心的III期臨床研究，因此該研究結果對中國人群具有非常重要的指導意義，也就是說目前來看A+T模式治療中國人群EGFR突變NSCLC證據最足。而奧希替尼、化療聯合TKI治療模式的一線運用其實還有待在大規模中國人群中進行確認。
此外，CTONG 1509研究PFS的顯著獲益是否可以轉化為OS獲益，同時A+T後序貫治療模式也是後續我們應關注的問題。但正如之前所提及的，由於目前治療手段越來越多，OS受到後線治療影響越來越大，所以筆者認為未來探討一線治療選擇應重點關注該治療方案PFS和後續耐藥處理的難易程度，後續耐藥處理越簡單、可及性越好則表明後線治療處理可操作性越好，更可能獲得更長OS。
奧希替尼160mgQd為EGFR T790M陽性伴CNS轉移NSCLC患者帶來獲益
既往BLOOM研究表明對於合併腦膜轉移的EGFR突變的NSCLC，無論T790M的狀態，奧希替尼160mg Qd治療可取得不錯療效。
2019年WCLC報道一項研究旨在探討既往接受一/二/三代EGFR-TKI治療進展後，T790M突變陽性伴腦轉移（BM隊列）和腦膜轉移伴或不伴腦轉移（LM對隊列）NSCLC的患者，接受奧希替尼160mg qd的療效和安全性。
研究共納入80例患者，BM和LM隊里各40例，除LM隊列有1例G719X突變外，其餘均為19del或L8588R。入組的所有患者既往均接受過EGFR-TKI治療，其中BM隊列和LM隊列分別有18例和17例曾接受過三代TKI治療。
BM隊列中，總體mPFS為7.3m，OS未達到，顱內ORR為52%，顱內DCR為77%，在既往未接受過三代TKI治療患者，mPFS為10.8m，既往接受過三代TKI治療患者mPFS=5.7m（p=0.24）。LM隊列中，總體mPFS為9.0m，OS為18.4m，顱內DCR為90%，在既往未接受過三代TKI治療患者mPFS為8.0m，既往接受過三代TKI治療患者mPFS為21.9m（p=0.59）。安全性方面，觀察到不良反應多為1-2級，主要表現為腹瀉和是與下降，BM和LM隊列中觀察到3級以上AE患者數分別為10例和13例，兩隊列僅有1例患者因不良反應停藥。
點評
奧希替尼160mg Qd（加量）對既往接受EGFR-TKI治療進展後，T790M陽性伴腦轉移和/或腦膜轉移的患者展現出令人欣喜的ORR，更重要的是對於既往接受過三代TKI的患者同樣也展現出良好的療效。因此基於這項研究結果，在臨床實踐中如果患者在奧希替尼80mgqd劑量下出現顱內病灶進展，不妨嘗試加量使用奧希替尼以期獲得更好的腦轉移/腦膜轉移的控制率。