導語：半世紀來，有賴於各種新治療手段的湧現，ACS院內死亡率從30%降到3%-8%，1年死亡率從22%降至11%。從最初的「期待療法」進化到目前的指南推薦，經歷了哪些艱辛探索？
作者：費金韜 鄭博
單位：北京大學第一醫院
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圖1 瑞典國家註冊處STEMI患者1年期預後數據
圖2 瑞典國家註冊處NSTEMI患者1年期預後數據
出現CCU
20世紀60年代，急性心肌梗死最主要的治療是延長臥床休息與減少體力運動。發病10天時患者允許自己淋浴，通常4-6周時才可以出院，前提是患者還活著。除此外，治療手段局限於嗎啡、氧療、洋地黃與利尿劑。由於沒有心肌缺血壞死的有效治療，致命心律失常很常見。
60年代早期出現了最早的CCU（coronary care unit），主要用於心梗患者的持續心電監護，以便及時處理致命心律失常。通過及時電除顫，院內死亡率從30%迅速降至15%。不過由於缺乏血運重建，這一時期患者的遠期預後仍較差，首先心臟破裂、心包炎、心源性休克、晚期心律失常等增加了遠期死亡率，其次患者也常因為心衰、心絞痛喪失勞動能力。有學者通過長期使用抗心律失常藥物治療頻發室早，卻可能進一步增加死亡風險。
引入β受體阻滯劑
70年代，心梗治療聚焦於如何避免低血壓與心動過緩/過速，因此β受體阻滯劑、硝酸甘油等減慢心率或降低血壓的藥物在心梗時儘量避免使用，即使院前使用也會停用。1981年首次研究證實急性心梗患者中β受體阻滯是保護因素，但需要除外心衰、低血壓與慢心率。又過了20年，人們才意識到合理使用β受體阻滯可以改善心衰患者的預後。目前認為儘早使用β受體阻滯劑可以縮小梗死面積、減少心衰、預防心律失常。
發現冠脈血栓並區分心梗類型
冠脈血栓是心梗的原因還是結果曾在60、70年代存在爭議。直到冠脈造影下看到冠脈血栓形成與溶栓的過程，冠脈血栓才開始受到重視。同一時期，數位病理學家發現心梗患者大多存在斑塊破裂或糜爛導致的血栓形成。
70年代末根據心電圖變化，心梗被分為2類：存在ST段抬高的心肌梗死，稱為STEMI；ST段無抬高的心肌梗死，稱為NSTEMI。在區分2種心梗類型後，STEMI與NSTEMI的最佳治療策略分別開始進行研究。
STEMI的溶栓治療
70年代末，STEMI患者冠脈內鏈激酶溶栓嘗試成功。大約同一時期，第一項靜脈鏈激酶溶栓研究獲得陽性結果，鏈激酶組6個月死亡率相比安慰劑減半，從30.6%降至15.6%（p=0.01）。第一項對比靜脈鏈激酶與安慰劑的大型研究GISSI發表於1986年，共納入11712名STEMI患者，21天死亡率從13.0%降至10.7%（HR=0.81, p<0.0002），對於發病6小時內的患者尤其有效。
1988年，ISIS-2研究證實在鏈激酶的基礎上使用阿司匹林可以進一步降低死亡風險。17187名發病<24h的STEMI患者按照2×2分組，發現單純每日加用阿司匹林160mg可以將5周死亡率從11.8%降至9.4%，單純使用鏈激酶可以將死亡率從12.0%降至9.2%，而鏈激酶+阿司匹林可以將死亡率從13.2%降至8.0%。兩者合用也可以降低卒中與再梗死風險，儘管顱內出血風險輕度增加。ISIS-2研究同時證實越早開始治療，生還可能性越高。
鏈激酶之外，逐漸有更多的溶栓藥物加入。GUSTO研究納入了41021名起病<6h的STEMI患者，顯示阿替普酶（tPA）相比鏈激酶30天死亡率明顯降低（6.3%vs. 7.2%, p<0.001），但出血性卒中的風險輕度升高（0.72% vs. 0.49%,p=0.003）。90min時梗死相關動脈通暢率在tPA組明顯高於鏈激酶組，不過長期通暢率與晚期再阻塞率在兩種藥物間相似。
目前主要有四種可用的溶栓藥物，鏈激酶、tPA、替奈普酶與瑞替普酶。替奈普酶靜脈使用方法簡單，非顱內出血、輸血風險低，在2017年ESC的STEMI指南中地位最高。
STEMI的初始PCI
1977年，在穩定型心絞痛患者上進行了世界第一例冠脈球囊成型術。然而在PCI早期進行的幾項小型研究並未發現介入相比溶栓存在優勢。直到1993年，PAMI研究證實介入相比tPA溶栓大大降低院內再發心梗/死亡率（5.1% vs. 12.0%, p=0.02），優勢一直延續到6個月（8.5% vs. 16.8%, p=0.02），同時患者顱內出血風險明顯減少（0 vs. 2.0%, p=0.05）。
單純球囊擴張隨後被置入裸金屬支架取代。1988年，納入227名STEMI患者的Zwolle支架研究證實在6個月時支架組心臟事件明顯少於單純球囊組（5% vs. 20%, p=0.012），主要歸功於心梗與靶血管血運重建的減少。2003年的DANAMI-2研究顯示初始PCI相比tPA溶栓更好。2006年瑞典國家CCU註冊研究顯示相比院前溶栓，初始PCI明顯降低死亡率。基於這些證據，初始PCI是STEMI患者能在120min內到達PCI中心時的最佳治療。
NSTE-ACS的阿司匹林
70年代，一些研究發現阿司匹林可以減少先前存在心血管疾病史患者的缺血事件。80年代早期發現阿司匹林抗栓的作用原理，同時證實小劑量與大劑量的抗栓效果類似。1983年一項納入1266名不穩定型心絞痛男性的研究發現，每日350mg阿司匹林相比安慰劑可以降低一半的3月內心梗/死亡風險。80年代中期一項加拿大研究證實超大劑量阿司匹林（每日1400mg）的有效性，但有效性與安全性的平衡存疑。最終，數年後的RISC研究將796名NSTEMI患者隨機分至每日75mg阿司匹林組與安慰劑組，證實小劑量阿司匹林的有效性與大劑量相似，同時安全性更好。80年代末的薈萃分析顯示無論何種劑量阿司匹林，均能降低既往血管病患者血管性死亡風險15%與心梗/卒中風險30%。此後，小劑量阿司匹林成為ACS的標準二級預防。
NSTE-ACS儘早血運重建
不穩定型心絞痛或NSTEMI患者存在潛在血栓或嚴重狹窄，未來進展為心梗甚至死亡的風險高。儘管90年代尚缺乏證據，很多NSTE-ACS患者仍因為存在缺血嘗試了血運重建，直到1999年FRISC-II研究證實了這種做法的有效性。FRISC-II研究納入2457名NSTE-ACS患者，發現早期侵入相比保守策略可以明顯減少6個月的心梗/死亡風險（9.4% vs.12.1%, p=0.031），優勢保持到12個月（10.4% vs. 14.1%, p=0.005）。在該研究不懈隨訪15年後，儘管從藥物治療組跨組至侵入治療組的患者越來越多，但早期侵入組的新發心梗仍延後了18個月，再住院時間延後了37個月。此後TACTICS–TIMI-18研究與RITA-3研究中，NSTEMI早期侵入性策略的獲益再次被證實。進入21世紀後，中高危NSTE-ACS患者開始推薦常規早期侵入策略。
雙聯抗血小板
第1代P2Y12抑制劑噻氯匹定可以長效、非可逆地結合P2Y12受體，但出現骨髓抑制的風險很高。
第2代P2Y12抑制劑氯吡格雷擺脫了骨髓抑制的陰影，並在2001年的CURE研究中成功證實了有效性。這項研究在阿司匹林的基礎上將12562名NSTE-ACS患者隨機分至氯吡格雷或安慰劑組，發現心血管死亡/心梗/卒中風險在氯吡格雷組明顯下降（9.3% vs. 11.4%, p<0.001），但大出血風險升高（3.7% vs.2.7%, p=0.001）。2005年，CLARITY–TIMI-28研究在阿司匹林的基礎上將3491名STEMI溶栓患者分至氯吡格雷或安慰劑組，發現30天的心血管死亡/心梗/缺血復發率在氯吡格雷組明顯降低。同在2005年的COMMIT研究納入45852名STEMI患者（54%接受溶栓治療），同樣證實氯吡格雷使用15天可以降低死亡/再發心梗/卒中風險（9.2% vs. 10.1%, p=0.002）。
第3代P2Y12抑制劑替格瑞洛與普拉格雷可以提供更迅速、強力、穩定的抑制效果。2007年，TRITON–TIMI-38研究在13608名STEMI或NSTE-ACS準備行PCI的患者中比較了普拉格雷與氯吡格雷，發現普拉格雷降低了心血管死亡/心梗/卒中風險（9.9% vs. 12.1%, p<0.001），代價是大出血風險增加（2.4% vs. 1.8%, p=0.03）。不過由於需等待冠脈造影結果以決定是否PCI，並且在>75歲、既往卒中史或體重輕的患者中增加顱內出血風險，普拉格雷應用受限。
與氯吡格雷和普拉格雷不同，替格瑞洛抑制P2Y12受體作用可逆，起效快失效也快。2009年的PLATO研究納入18624名STEMI或NSTE-ACS患者，藥物或介入治療均可，在中位隨訪9個月後替格瑞洛相比氯吡格雷明顯減少了血管性死亡/心梗/卒中風險（9.8% vs. 11.7%, p<0.001），總死亡風險同時顯著降低（4.5% vs. 5.9%, p<0.001），但非CABG大出血風險增加（4.5% vs. 3.8%, p=0.03）。後來的PEGASUS研究證明更長時間使用替格瑞洛可以進一步降低缺血風險，但仍然存在出血風險升高的問題。
與替格瑞洛幾乎同時期，靜脈P2Y12抑制劑——坎格瑞洛也誕生了。坎格瑞洛在數項研究中進行了測試，2013年的一項薈萃分析顯示坎格瑞洛相比氯吡格雷可以減少48h以及30天的缺血事件，但增加了48h輕微出血事件。不過由於新型口服P2Y12抑制劑同樣起效迅速，坎格瑞洛主要用於無法口服藥物的患者。
GP IIb/IIIa抑制劑
GP IIb/IIIa抑制劑目前有三種：阿昔單抗（單克隆抗體）、依替巴肽（環狀七肽）與替羅非班（非肽類）。
ACS中使用GP IIb/IIIa抑制劑的結果並不一致。90年代中期的EPIC研究、EPILOG研究與EPISTENT研究均認為阿昔單抗降低短期及長期缺血風險。CAPTURE研究中，1236名準備PCI的ACS患者使用阿昔單抗可以降低30天缺血風險（11.3% vs. 15.9%, p=0.012），但出血風險增加（3.8% vs. 1.9%, p=0.043）。PRISM-PLUS研究1915名NSTEMI行冠脈造影的患者，7日死亡/心梗/頑固缺血事件在替羅非班+普通肝素組明顯少於單純肝素組（12.9% vs. 17.9%, p=0.004），優勢可延續至6個月。ISAR-REACT 2研究同樣證明阿昔單抗可以降低死亡/心梗/血運重建風險，但獲益僅限於肌鈣蛋白升高的心梗患者。
而在GUSTO IV研究中，7800名NSTEMI患者是否使用阿昔單抗對死亡/心梗風險影響不大。GUSTO V研究的16588名STEMI患者在瑞替普酶的基礎上加用阿昔單抗並未減少30天死亡風險，大出血事件卻有增加。ACUITY研究與EARLY-ACS研究發現造影前使用GPIIb/IIIa抑制劑無法獲益，並且導致出血風險升高。
不過上面的研究大多是在常規應用P2Y12抑制劑之前。在PLATO研究中大約1/3的患者使用了GP IIb/IIIa抑制劑，這部分患者出血與血小板減少的風險明顯增加。目前GP IIb/IIIa抑制劑的應用場景比較受限，主要用於介入患者無複流或血栓負荷較重時。
普通肝素、低分子肝素與磺達肝葵鈉
80年代已經有研究證實阿司匹林的基礎上應用普通肝素可以減少NSTE-ACS患者的缺血事件。不過由於需要監測，長時間使用普通肝素並不現實。
低分子肝素是普通肝素經特殊處理後的產物，與普通肝素相比更專注於抑制Xa因子活性。1996年的FRISC研究納入1506名NSTE-ACS患者，證明在阿司匹林基礎上皮下注射達肝素鈉可以大大減少院內死亡/心梗風險（1.8% vs. 4.8%, p<0.001），獲益一直持續到繼續使用45天後，不過繼續使用4-5個月未見獲益。FRISC-2研究嘗試院外使用達肝素鈉3個月，發現缺血事件確實減少，但停止治療3個月後獲益未能延續。
隨後幾項研究證實了依諾肝素鈉的效果。1997年，ESSENCE研究在3171名NSTE-ACS患者中比較了依諾肝素鈉與普通肝素，發現依諾肝素鈉組的30天死亡/心梗/再發心絞痛風險更低（19.8% vs. 23.3%, p=0.016）。TIMI-11B研究中患者除院內使用依諾肝素鈉或普通肝素外，出院後繼續使用依諾肝素鈉或安慰劑，結果發現8天與30天的死亡/心梗/緊急血運重建率均是依諾肝素鈉組較低，但延長使用依諾肝素鈉會增加30天大出血風險（2.9% vs. 1.5%, p=0.021）。不過2004年的SYNERGY研究中，10027名早期PCI的高危NSTEMI患者並未從依諾肝素鈉治療中獲益（相比普通肝素），反而大出血的風險增加。基於這些經驗，NSTE-ACS患者只推薦住院期間短時間使用肝素/低分子肝素抗凝。
1999年低分子肝素開始STEMI患者中的研究，隨後2001-2003年的ASSENT-PLUS、ASSENT-3與ASSENT-3 PLUS研究證實溶栓患者中低分子肝素相比普通肝素減少早期再發缺血事件，但長期隨訪中未能保持優勢。2006年的EXTRACT–TIMI 25研究納入20506名STEMI溶栓患者，發現依諾肝素鈉相比普通肝素降低30天死亡/心梗率（9.9% vs.12.0%, p<0.001），但大出血風險升高（2.1% vs. 1.4%, p<0.001）；如果分析院內PCI亞組的4676名患者，依諾肝素鈉組30天死亡/心梗率依然占優，且出血風險不增高。基於這些證據，多年來的STEMI與NSTE-ACS指南均推薦皮下注射低分子肝素直至PCI或出院。
磺達肝葵鈉是一種完全人工合成的Xa因子拮抗劑。2005年，OASIS-5研究在20078名NSTE-ACS患者中比較了依諾肝素鈉與磺達肝葵鈉，發現9天時死亡/心梗/再發缺血事件在兩組間相似，但出血風險磺達肝葵鈉組低一半（2.2% vs. 4.1%, p<0.001），而且30天與180天時時磺達肝葵鈉組死亡率更低。但磺達肝葵鈉組患者早期介入時導管相關血栓風險增加，好在可以被額外的普通肝素糾正。此後在NSTE-ACS等待介入的患者中，磺達肝葵鈉推薦作為低分子肝素的替代。
2006年的OASIS-6研究在12092名STEMI患者中比較磺達肝葵鈉與普通肝素或安慰劑，發現磺達肝葵鈉可以降低30天死亡/再梗死率（9.7% vs.11.2%, p=0.008），出血風險並未增高。但後來深入分析發現，磺達肝葵鈉僅對溶栓或藥物治療的患者有益，早期介入的STEMI患者無獲益。因此目前STEMI指南並不推薦磺達肝葵鈉，除非患者使用鏈激酶溶栓。
口服抗凝藥
維生素K拮抗劑曾在很多研究中嘗試用於預防再發心梗。比較可信的是來自於2002年的WARIS-2研究，3630名心梗後患者隨機分入3組：華法林組、阿司匹林組與華法林+阿司匹林組，平均隨訪時間為4年，儘管華法林或華法林+阿司匹林相比單純阿司匹林明顯降低死亡/心梗/栓塞性卒中風險（15.0%vs. 20.0%, p=0.001），但增加了3-4倍的出血風險，另外華法林需要經常監測也是重要缺點。
DOAC治療ACS的嘗試始於2003年的ESTEEM研究，1883名心梗患者在阿司匹林的基礎上隨機分至4種不同劑量的希美加群組與安慰劑組，發現希美加群可以降低死亡/心梗/嚴重缺血風險（HR 0.76, p=0.036），在4種不同劑量中類似，大出血很罕見，但需注意這個時代P2Y12抑制劑尚未常規使用。不幸的是希美加群後來因為肝毒性撤市。大約10年後，RE-DEEM研究、APPRAISE研究與ATLAS ACS-TIMI 46分別開始探索達比加群、阿哌沙班與利伐沙班在ACS患者中的應用，但在阿司匹林+氯吡格雷的基礎上加用DOAC所增加的出血風險並不總能被缺血風險降低彌補。
2012年的ATLAS ACS 2–TIMI 51研究中，15526名近期ACS患者在阿司匹林+氯吡格雷的基礎上隨機分至利伐沙班2.5mg bid、5mg bid或安慰劑組，平均隨訪13個月後，利伐沙班2.5mg bid組相比安慰劑可以降低心血管死亡（2.7% vs. 4.1%, p=0.002）與全因死亡（2.9% vs. 4.5%, p=0.002），在5mg bid組未見生存獲益，同時2.5mg bid利伐沙班也能降低心血管死亡/心梗/卒中復合終點（9.1% vs.10.7%, p=0.02），不過大出血風險增加（2.1% vs. 0.6%, p<0.001）。在目前指南中，ACS後缺血風險高但出血風險低的患者可以在雙聯抗血小板的基礎上加用小劑量利伐沙班。
比伐盧定
比伐盧定是介入術中常用的直接凝血酶抑制劑，可單獨使用也可與GP IIb/IIIa抑制劑聯用，從21世紀初開始廣泛用於STEMI與NSTE-ACS的血運重建。
比伐盧定與普通肝素的比較互有勝負。2006年的ACUITY研究將13816名中高危NSTE-ACS行冠脈造影的患者分為3組，其中2組為比伐盧定組與普通肝素/依諾肝素鈉+GP IIb/IIIa抑制劑組，發現死亡/心梗/血運重建風險在兩組間類似（7.8% vs. 7.3%, p=0.32），但比伐盧定組的大出血風險是普通肝素/依諾肝素鈉+GP IIb/IIIa抑制劑組的一半（3.0% vs. 5.7%, p<0.001）。
2008年的HORIZONS-AMI研究與之類似，3602名因STEMI行初始PCI的患者分為普通肝素+GPIIb/IIIa抑制劑組與比伐盧定組，發現不僅大出血事件在比伐盧定組更少（4.9% vs. 8.3%, p<0.001），30天死亡率也更低（2.1% vs. 3.1%, p=0.047）。但在2014年，單中心、開放標籤的HEAT-PPCI研究共計1812名初始PCI患者分為普通肝素組與比伐盧定組，發現缺血終點在普通肝素組更少（5.7% vs. 8.7%, p=0.01），而出血終點類似（3.1% vs. 3.5%, p=0.59）。
2015年MATRIX研究7213名ACS行PCI的患者中，比伐盧定與肝素在缺血終點或缺血/出血復合終點中均無差異。2015年來自我國的BRIGHT研究將2194名需要緊急血運重建的急性心梗患者分為比伐盧定組、肝素組與肝素+替羅非班組，發現30天時全因死亡/再梗死/血運重建/卒中/出血的復合終點在比伐盧定組約為另外2組的一半，主要由出血事件減少所驅動，優勢可維持至1年，未見到支架內血栓風險增加。2016年，基於此前6項隨機研究的薈萃分析認為比伐盧定相比普通肝素可以降低出血風險、全因死亡率與心血管死亡率，但急性支架內血栓事件增加（RR=3.31, p < 0.001）。
2017年VALIDATE-SWEDEHEART研究在6006名STEMI或NSTEMI患者中比較了比伐盧定與普通肝素後發現，30天的死亡/心梗/大出血復合終點在兩種抗凝藥之間類似，單看大出血事件也沒有差異，支架內血栓風險相似，在STEMI亞組與NSTEMI亞組中未發現比伐盧定的優勢。這項研究與此前研究的不同之處在於所有患者均使用強效P2Y12抑制劑，90%使用橈動脈入路，僅3%同時使用GP IIb/IIIa抑制劑。但VALIDATE-SWEDEHEART研究中比伐盧定組有91%的患者合用了普通肝素，且術後比伐盧定使用不足，可能對結果造成影響。基於VALIDATE-SWEDEHEART研究與費用等問題，比伐盧定在ESC指南中的地位受到影響。
RAAS阻斷劑
在90年代早期，已經有2項小型研究證實心梗後早期應用卡托普利可以延緩左室重構並保護心功能。1992年的SAVE研究納入2331名心梗合併LVEF≤40%但沒有明顯心衰表現的患者，發現卡托普利相比安慰劑能大大降低死亡率，同時減少嚴重心衰事件與心衰住院的風險。隨後這一結論在1993年的AIRE研究中得到證實，2006名心梗且存在心衰的患者中使用雷米普利可以降低6-15個月的全因死亡率與死亡/嚴重心衰/心梗/卒中復合終點。1995年的TRACE研究在1749名LVEF≤35%的患者中證明了群多普利的效果。
2003年的EPHESUS研究將這一結論推廣到了醛固酮受體拮抗劑。這項研究納入6632名心梗合併LVEF≤40%且存在心衰徵象的患者，發現依普利酮可以將16個月死亡率從16.6%降至14.4%（p=0.008），同時也減少了心衰住院率與猝死。基於這些研究，RAAS阻斷劑開始推薦用於合併心衰的患者。
降脂治療
最早證明他汀降LDL-C治療可以減少心血管事件的研究是1994年的4S研究，4444名既往心梗或心絞痛的患者隨機分至辛伐他汀或安慰劑組，在中位隨訪時間5.4年後辛伐他汀將死亡率從12%降至8%（p=0.0003），同時減少了冠脈事件與血運重建。不過直到2001年的MIRACL研究才進一步證實心梗後儘早起始他汀治療可以減少冠脈事件。
IMPROVE-IT研究18144名心梗10天內的患者在辛伐他汀的基礎上加用依折麥布，在中位隨訪6年後可以進一步降低死亡/心梗/不穩定型心絞痛/重複血運重建/卒中風險（32.7% vs. 34.7%, p=0.016）。ODYSSEY OUTCOMES研究納入18924名近期心梗的患者，隨機接受PCSK9單抗或安慰劑，在中位隨訪2.8年後明顯降低缺血事件風險（9.5% vs. 11.1%, p<0.001）。基於這些研究，ACS患者推薦早期、強化降脂治療。
總結
隨著ACS治療的不斷探索，患者預後在過去半世紀中獲得了驚人的改善。除了當前認可的血運重建、抗栓、β受體阻滯、RAAS阻斷、降脂外，尚有抗炎治療等多種手段處於開發之中。「後之視今，亦猶今之視昔」，或許半世紀後再回望我們今日的治療手段，也會嘲笑為愚昧無知吧。不斷去偽存真、不斷推陳出新，這就是現代醫學的魅力所在。
參考文獻：
Szummer K, Jernberg T, Wallentin L. FromEarly Pharmacology to Recent Pharmacology Interventions in Acute CoronarySyndromes: JACC State-of-the-Art Review[J]. Journal of the American College ofCardiology, 2019, 74(12): 1618-1636.
文章來源: https://twgreatdaily.com/zh-sg/9PaQBG4BMH2_cNUgCu12.html