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導讀：在8月23日武漢召開的CSE2019大會上，來自南方醫科大學附屬珠江醫院內分泌代謝科的陳宏教授就「藥物性高尿酸血症」為主題，進行了報告，小編整理如下。
陳宏教授
高尿酸血症（HUA）是因尿酸合成增加和（或）尿酸排泄減少所引起的一種嘌呤核苷酸代謝紊亂導致的代謝性疾病。國際上將HUA的診斷定義為：正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血尿酸水平：男性＞420μmol／L，女性＞360μmol／L，需要注意的是女性絕經期後，其尿酸診斷切點應該和男性一致。
藥物性高尿酸血症的作用機制
藥物主要通過兩種方式導致尿酸增加，一方面導致尿酸排泄減少，另一方面則引起尿酸生成增加，有不少藥物同時引起尿酸排泄減少和尿酸生成增加。
體內尿酸的代謝轉運是非常複雜的，現在通過全基因組關聯分析研究顯示，大量與高尿酸血症和痛風相關的基因編碼參與尿酸轉運的蛋白，這個系統統稱為尿酸轉運體。部分蛋白的作用還不明確，其中參與尿酸重吸收的相關蛋白有GLUT9、URAT1、OAT4（有疑議）；參與尿酸排泄的蛋白有OAT1、OAT3、OAT10、MRP4、NPT1、NPT4、ABCG2等。下圖為藥物對腎的尿酸轉運蛋白影響的示意圖。
圖1 藥物對腎的尿酸轉運蛋白影響示意圖
利尿劑與HUA
利尿劑是繼發性高尿酸血症的重要原因之一。使用利尿劑治療幾天後就可監測到血清尿酸升高，呈劑量依賴性，並在停用利尿劑幾個月後尿酸可恢復到基線水平。
一項動物實驗研究擬證實氫氯噻嗪可能加劇果糖飲食導致的代謝綜合徵，結果顯示，果糖組可引起血清UA升高，氫氯噻嗪+果糖組可導致血清UA升高更顯著；加用別嘌醇組可使血清UA水平降低。
髓袢利尿劑和噻嗪類利尿劑均可通過OAT1和OAT3轉運體從血管側進入近端腎小管細胞，可被認為是尿酸的競爭性底物；也可能通過抑制NPT4、MRP4增加尿酸濃度。氫氯噻嗪還可通過OAT4轉運體增加尿酸吸收。
一項研究表明，測定藥物對MRP4介導的尿酸排泄的影響試驗中，不含試驗藥物的對照組尿酸轉運率視為100%，應用呋塞米、氯噻嗪、氫氯噻嗪、苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮、水楊酸鹽的轉運率為都明顯下降。
水楊酸類與HUA
陳宏教授提到：水楊酸對尿酸的影響是多方面的，一項水楊酸鹽劑量對尿酸的影響研究發現，在小劑量阿司匹林第一周平均血清UA升高6.2%，平均UA清除率下降22.8%。隨後兩周內，隨著阿司匹林的劑量增加，血清UA濃度和UA清除率反而逐漸下降到接近基線水平。
水楊酸鹽與URAT 1相互作用的兩種模式可以解釋水楊酸鹽的這種矛盾效應：水楊酸鹽充當交換底物以促進尿酸鹽的生成，因此在低劑量時吸附，高劑量時抑制尿酸鹽再吸收。此外，水楊酸鹽可能通過與OAT 1和OAT 3相互作用而導致HUA。極低劑量下水楊酸鹽也能夠抑制MRP4介導的尿酸鹽轉運。
果糖與HUA
果糖是一種單糖，與葡萄糖是同分異構體。果糖代謝途徑中關鍵酶果糖激酶無負性反饋調節的抑制，進入細胞內的所有果糖將迅速被磷酸化，導致細胞內磷酸化減弱和ATP耗竭，使AMP增多，ATP耗竭將增加嘌呤代謝酶的活性，加速核苷酸的合成，導致細胞內尿酸升高和HUA。果糖還可通過GLUT9轉運體促進尿酸的再吸收。
多項研究表明，無論單次攝入（口服或靜滴）大量或長期較多量消耗果糖均可導致血尿酸升高。採用別嘌醇可以有效降低尿酸。一項隨機對照試驗中給74名成年男性每天服用200g果糖，為期2周，試驗組同時加用別嘌呤醇，對照組不加別嘌呤醇。結果顯示對照組服用果糖後尿酸升高，試驗組加用別嘌醇後可使尿酸降低。多項研究表明，無論單次攝入（口服或靜滴）大量或長期較多量消耗果糖均可導致血尿酸升高。
維生素與HUA
維生素C：目前維生素C和尿酸的關係還不太清楚。哈佛大學公共衛生學院的一項大型前瞻性研究顯示維生素C攝入與HUA具有相關性。補充劑維生素C攝入量與HUA存在類似的反向關聯（P值趨勢＜0.001）。
當維生素C攝入量在500-999mg/d時，尿酸水平處於最低值，而更大劑量的攝入量將不會進一步增加獲益。有研究顯示大劑量（＞3g/d）使用時，可使尿中草酸鹽的含量增加10倍以上，敏感者可引起HUA。
煙酸：即維生素B3，是人體必需維生素之一。有研究顯示煙酸可降低尿酸的排泄量，使血尿酸升高14%，並加重已有的痛風。服用3-6g煙酸的受試者中，HUA占41%-78%。煙酸在治療劑量下也可能使尿酸升高。
煙酸及其醯胺衍生物吲哚胺，可能會增加嘌呤的生物合成速率。煙酸通過對URAT 1轉運體對尿酸起反離子作用，從而增加尿酸在腎臟中的再吸收。OAT 10介導的尿酸攝取可通過與煙酸鹽的交換而增加。
煙酸既增加尿酸的產生，也降低其清除率，引起HUA。但對尿酸升高的影響呈劑量依賴性。煙酸緩釋製劑可避免短時間內大量藥物被吸收所造成的高血藥濃度，減少劑量依賴的藥物不良反應發生。
抗結核藥與HUA
吡嗪醯胺：是短程抗結核治療的核心藥物之一，在菌體內轉化為吡嗪酸而發揮抗菌作用。吡嗪酸可與尿酸競爭有機酸排泄通道，URAT 1的反式刺激作用或干擾OAT10減少尿酸排泄，導致血尿酸濃度增加。
乙胺丁醇：是人工合成的化合物，對幾乎所有類型的結核分支桿菌均有高度抗菌活性。其50%以原形從尿液中排出，和尿酸競爭性排泄，可誘發HUA。
左旋多巴與HUA
左旋多巴是多巴胺遞質的前體物質，屬於抗帕金森藥物，其進入人體後可代謝成高香草酸和香草酸。這兩種物質會與尿酸競爭排泄路徑，使尿酸的排泄量減少，從而引起HUA。
含乙醇的藥物與HUA
乙醇對尿酸的產生和消除均有影響。
乙醇的高熱量可誘導肥胖，一些啤酒中的鳥嘌呤在腸道細菌的作用下可生成尿酸。過多飲酒加速ATP在肝臟的水解，ATP經水解酶形成AMP，AMP經脫氨酶形成次黃嘌呤核苷酸，再轉化為次黃嘌呤、黃嘌呤，最終代謝生成尿酸。
乙醇可誘發糖原異生障礙，導致血清中酮體和乳酸積聚，二者均可競爭性抑制尿酸在近端腎小管的排泄。乙醇可能引起機體脫水，從而加重血尿酸濃度的升高。
降糖藥與HUA
二甲雙胍：體內代謝過程中可能產生乳酸積聚，乳酸能抑制腎近曲小管的尿酸分泌，導致尿酸排出減少，引起HUA。不過其發生率很低。
磺脲類/格列奈類：主要經肝臟排泄，對尿酸影響較小。反之，經腎臟排泄的藥物對尿酸的影響相對會大一點。
胰島素：短效胰島素、長效胰島素。參與體內代謝促進嘌呤合成，增加尿酸的重吸收，升高尿酸。胰島素抵抗及高胰島素血症可增加高尿酸血症的發生。
細胞毒性藥物和糖皮質激素與HUA
細胞毒性化療藥物和糖皮質激素用於治療血液系統惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤等）時，可使細胞死亡數量急劇增高，嘌呤降解增加，引起尿酸貯積，誘發HUA。
細胞毒性藥物可誘發腫瘤溶解綜合徵（tumor lysis syndrome，TLS）。TSL是血液腫瘤科的急症，由於大量腫瘤細胞溶解並釋放過多的鉀、磷酸鹽和尿酸進入循環所致。細胞毒性藥物引起的HUA是最嚴重的藥物性高尿酸血症。通常在細胞毒性藥物治療後48-72小時出現。TSL一般發生於細胞毒性藥物治療後，致死率約20%-50%。少數TSL也可能發生在使用地塞米松、唑來膦酸、沙利度胺和新型化療藥（包括硼替佐米、利妥昔單抗）等治療後。
免疫抑製藥與HUA
研究發現，器官移植受者高尿酸血症發生率為5%-84%，痛風發生率為1.7%-28%。免疫抑制劑藥物和HUA有關。
環孢素：是一種強效的免疫抑制劑，作用於淋巴細胞。環孢素可通過與腎小管細胞胞漿中的鈣離子結合蛋白結合，誘導腎皮質線粒體的脂質過氧化，降低細胞Na^+-K^+-ATP酶活性機制，直接產生腎毒性，使腎組織損傷，影響血尿酸的分泌和排泄。
他克莫司：是從鏈黴菌屬中分離的發酵產物，為一種強力的新型免疫抑制劑，對細胞性和體液性排斥均有作用，其免疫抑制效果明顯強於環孢素。他克莫司可以引起劑量依賴的入球小動脈收縮，導致高危患者發生HUA和腎損傷。
胰酶製劑和β受體阻滯劑與HUA
胰酶：是從新鮮的動物胰臟中提取的多種酶的混合物，主要是胰脂肪酶、胰蛋白酶和胰澱粉酶，其中含有大量的嘌呤成分。長期大劑量使用該類藥物，可引起HUA。
β受體阻滯劑：可使腎血流量及腎小球的濾過率降低，尤其在與利尿劑聯用時，可減少尿酸的排泄量，引起HUA。
肌苷與HUA
肌苷是次黃嘌呤核苷，為嘌呤代謝的中間產物，在體內可分解出大量的尿酸，從而引起HUA。
藥物引起的HUA治療措施
藥物引起的血尿酸升高一般不需要特殊處理，注意生活方式的改變。飲食以低嘌呤食物為主，多飲水，每日飲水量保證尿量在每天1500ml以上，最好在每天2000ml以上。
對於高血壓患者應用利尿劑後產生的HUA，可考慮聯用氯沙坦。
經過上述處理後血尿酸仍持續上升，建議停用可疑藥物。對於已有HUA和痛風的患者，應儘量避免選用可引起血尿酸升高的藥物。