睪丸核蛋白（NUT）是NUTM1基因（位於15號染色體長臂）的蛋白產物，在生理條件下，在睪丸減數分裂後的生精細胞中表達，對男性生育能力至關重要，NUT失活可導致男性不育。免疫組織化學染色顯示在卵母細胞中也可存NUT 弱表達。在生精細胞和NUT癌細胞中，NUT已被證明通過直接相互作用強烈增強其下游效應物（組蛋白乙醯轉移酶p300）的活性。當NUTM1基因與參與轉錄調控的基因融合時，可成為一組新興腫瘤的致癌驅動因素。最初發現於中線器官，因此命名為「NUT中線癌」，NUT癌已經在許多非中線器官中被診斷出來。最常見的部位是肺(約一半的病例)，其次是頭頸部(1/3)。涎腺、淚囊、胸腺、膀胱、肝/胰、腦、胃、腎、骨、軟組織均有報道。
NUT癌大多為原始形態，沒有特定的結構，因此應在任何未分化的腫瘤中常規考慮。免疫組化（單克隆C52抗體）、螢光原位雜交（FISH）以及RNA測序有助於診斷。NUT癌的發病機制被認為是由NUT介導的全基因組組蛋白修飾改變了致癌基因或抑癌基因的表達。NUTM1重排腫瘤對傳統化療和放療的反應較差。靶向治療正在開發中，如溴域和末端外域抑制劑（BETi）療法。本問介紹了NUTM1重排腫瘤的最新進展。
NUT癌簡介
NUT在睪丸中的異位表達，通常僅在睪丸和睫狀神經節中通過基因融合表達，是一組異質性腫瘤的特徵。目前已知的NUT癌是這組腫瘤的原型，於1991年首次在推測為胸腺原發性癌的兩個獨立病例中發現，為t (15:19)染色體易位癌。隨後發現了一系列具有相同易位的低分化上呼吸道癌病例，且均為具有侵襲性臨床病程的年輕患者。2003年，在來自這類腫瘤的兩個獨立細胞系中，發現了BRD4-NUTM1融合基因，這提供了遺傳因果關係，NUTM1融合（如BRD4-NUTM1、BRD3-NUTM1、NSD3-NUTM1）的功能表征進一步證實了這一點，此外，基因組測序顯示腫瘤突變負荷（TMB）較低，無其他致癌驅動因子。
NUT癌的患病率尚不清楚。據報道，它在兒童和年輕成人的低分化/未分化癌 (PC/UCs) 中的占比為7%，占上呼吸消化道PC/UCs的20%（當排除EBV相關腫瘤時），占鼻腔PC/UCs 的12.5%（超過50%的50歲以下患者的鼻腔UCs被重新分類為NUT癌）和縱隔PC/UCs的3.5%。在一篇報告中，在148例胸腺上皮腫瘤中僅發現1例NUT癌。
大約三分之二的NUT癌病例攜帶BRD4–NUTM1融合基因。在另外三分之一的NUT癌病例中，融合伴侶為BRD3、NSD3和ZNF（ZNF532、ZNF592和ZNF618）。在2019年至2021年期間，Caris Life Sciences通過下一代測序(NGS)對32例NUT癌進行了檢測，以進行全面的分子圖譜分析(表1)。大約一半的病例的融合伴侶為BRD4，其次是NSD3，例外有2例為BRD3。
NUT癌的診斷受非特異性臨床表現、組織學和免疫特徵的影響。正確的診斷依賴於臨床高度懷疑和免疫組化（特定的C52 NUT抗體）檢測NUT過表達，或通過FISH或測序方法檢測NUTM1重排。值得注意的是，一部分皮膚附件腫瘤也可攜帶NUTM1重排，因此，在皮膚腫瘤診斷為NUT癌之前應先排除這部分腫瘤。
對NUT中線癌登記的124例患者的分析顯示，預後取決於融合伴侶和腫瘤位置。無論攜帶什麼融合伴侶，胸部腫瘤的預後最差，中位總生存期僅為4.4個月，更有可能發生轉移，腫瘤較大（大於6厘米），並且最不可能進行手術全部切除。攜帶非BRD4-NUTM1（即BRD3-NUTM1和NSD3-NUTM1）融合的非胸部腫瘤預後最好，中位總生存期為36.5個月。攜帶BRD4-NUTM1的非胸部腫瘤預後中等，中位總生存期為10個月。
個別研究表明PD-L1表達與NUT癌的生存率有關。兩項小規模研究分別納入了9例（2019年AACR年會）和2例患者，均報告PD-L1表達陽性NUT癌患者的生存率更高，即使這些患者沒有接受免疫治療。33例BRD4-NUTM1融合患者中有2例對抗PD-1治療有短期反應，這歸因於融合蛋白與組織相容性復合體（MHC）的高親和力。
NUT癌患者對傳統的放化療獲益有限。新的治療希望在於靶向融合伴侶，包括通過溴化域和末端外域抑制劑（BETi）抑制DNA結合，或通過組蛋白去乙醯化酶抑制劑（HDACi）修飾下游組蛋白。
最近，在惡性血液病和肉瘤中也發現了NUTM1重排。高達5%的嬰兒急性淋巴細胞白血病攜帶NUTM1重排，且似乎預後較好。由於報道的病例較少，NUTM1重排肉瘤的發生率和臨床病程目前尚不清楚。
綜合檢測方法(如RNA-seq)的日益普及和靶向治療的發展強調了準確診斷和識別這類新興腫瘤的重要性。與其他器官部位的腫瘤學一樣，了解特定的融合伴侶對於選擇適當的治療方案通常至關重要。
診斷方法
NUT癌通常由均勻的腫瘤細胞組成，在大多數情況下沒有特定的結構(圖1A)。腫瘤細胞形態單一，未分化，具有高級細胞核和活躍的有絲分裂。對於任何組織學高度懷疑為NUT癌的，都應該進行其它額外的鑑別診斷。
高特異性單克隆C52抗體的開發，徹底改變了NUT癌的診斷，其敏感性約87%， 特異性為100%。然而，儘管NUTM1 mRNA水平增加，但仍可出現局灶性NUT染色（低至10%）、弱染色或陰性染色，特別是在NUT癌中。因此，儘管C52染色呈陰性，但仍強烈懷疑為NUT癌，應進行分子研究。因為細胞質染色被認為是非特異性的。
目前，帶有NUTM1斷點15q14探針的FISH被認為是診斷的金標準。然而，也有可能會有些NUT斷點通過該探針無法檢測出來。因此，在存在免疫組化NUT陽性、FISH陰性的情況下，應該通過其他方法進一步確認，可以使用全長NUTM1探針的FISH，或者是測序方法，最好是RNA-seq。
一項小規模研究顯示，在NUT癌中，普遍觀察到C-MYC(8/12，73%)和p53(12/12，100%)的表達，7例患者中有2例(29%)、8例中有2例(25%)，12例中有1例(8.3%)分別觀察到EGFR、HER2和PD-L1表達。此外，有研究顯示，在NUT癌病例的非鱗狀區域中報告了EGFR(60%)高表達。
靶向治療
溴域和末端外域抑制劑（BETi）已經被廣泛研究，因為它們是最常見的NUTM1融合伴侶。目前所有的BETi都以溴化域（BET蛋白與染色體結合的地方）為靶點，屬於泛BET抑制劑。基於BETi JQ1原型的研究表明，JQ1取代了染色體中的BRD4，誘導NUT癌的鱗狀分化和生長停滯。20%到30%的NUT癌患者接受BETi治療後顯示部分和完全緩解或疾病穩定。然而，所有患者都復發了。繼發性耐藥的機制可能是多方面的。在體外試驗jq1治療的NUT癌細胞中，各種耐藥機制已經被提出和研究。
研究者正努力研發多價BETi並探索其在非NUT癌腫瘤中的功效：最近的一項研究（難治性/復發性實體瘤的 I 期臨床試驗）表明，與其他單價BETi相比，二價BETi AZD5153在體內具有更好的腫瘤抑制作用。除了副作用之外，BET 抑制劑的局限性在於它無法抑制涉及非BET轉錄調節因子的融合。
選擇性p300組蛋白乙醯化結構域抑制劑A-485已通過藥物篩選鑑定。用A-485治療NUT癌細胞會導致分化和生長停滯，和BET抑制劑類似。A-485與BET抑制劑具有協同作用。C646是另一種影響p300但缺乏效力或選擇性的分子。NEO2734是一種靶向BRD4和p300的藥物，與BETi相比，顯示出更強的腫瘤抑制作用。
CDK9是pTEFb的一個亞基，其抑制劑可誘導NUT癌細胞強烈的凋亡和DNA損傷。受CDK9抑制劑影響的基因和誘導變化的時間與BET抑制劑不同。機制研究表明，CDK9抑制劑利用與BET抑制劑不同的機制，通過改變RNA聚合酶II的占有率來影響轉錄延伸，這解釋了同時使用兩種抑制劑時的疊加效應。由於它們在MYC上的功能重疊，導致會發生交叉耐藥性。
HDAC（組蛋白脫乙醯酶），是組蛋白修飾過程中一類重要的酶，催化並調控組蛋白去乙醯化。由於NUT癌中HDAC相對過量被認為是致病機制的一部分，因此研究者對HDAC抑制劑進行了試驗。HDAC抑制劑治療與細胞系和小鼠模型的生長抑制和分化誘導相關。2例患者接受HDAC抑制劑治療：一名接受HDAC抑制劑vorinostat的兒童患者，通過PET觀察到腫瘤細胞親活力顯著降低，這是腫瘤反應的早期跡象。另一名患者在服用第一劑Romidepsin（另一種HDAC抑制劑）後出現疾病進展。雙重HDAC和PI3K抑制劑CUDC-907比BETi表現出更強的腫瘤抑制作用，並且與腫瘤異種移植小鼠模型的存活率提高有關。案例報告顯示，一例NUT癌患者的HDAC表達增加，患者生存期延長（4年），提示細胞中HDAC水平與預後之間可能存在關聯。研究者將32例NUT癌患者中的HDAC表達與同期發現的22例肺癌病例進行了比較，如圖2所示。HDAC3、HDAC7、HDAC10在NUT癌中表達明顯增高。這些發現與NUT癌中HDAC活性改變一致，臨床意義需要進一步確定。
其他潛在的治療藥物包括HMBA（一種能夠抑制BRD4和p300、誘導pTEFb抑制劑(HEXIM1)和抑制BRD4過度磷酸化的化合物）和CDK抑制劑，如pha767491(CDC7/CDK9抑制劑)、黃吡醇(CDK1/2/4/6/7/9抑制劑)和帕博西林(CDK4/6抑制劑)。除了HMBA和一些CDK抑制劑，其他分子在NUT癌中還沒有被研究過。
其他NUTM1重排腫瘤
皮膚腫瘤：
多孔性皮膚腫瘤家族包括典型多孔性瘤、單純汗腺瘤、真皮導管腫瘤、多孔性毛囊腺瘤、多孔性癌和惡性多孔性毛囊腺瘤/多孔性毛囊腺癌。多達32%的皮膚附件腫瘤家族顯示NUT表達。然而，在這個多孔性皮膚腫瘤家族（皮膚附件腫瘤亞型）中，通過免疫組織化學評估，NUT表達在多孔性汗腺瘤（在多達93%的多孔性汗腺瘤病例中檢測到）和多孔性汗腺癌（在多達80%的多孔性汗腺癌病例中檢測到）中更常見。分別有大約17%和11%的典型多孔性瘤和多孔性癌病例顯示NUT表達。此外，在檢測的所有其他皮膚附件腫瘤亞型中，僅在一部分多孔性皮膚腫瘤中發現NUT表達。圖1C、D顯示含有YAP1 -NUTM1融合及其相應NUT免疫染色的多孔性癌。
多孔性瘤中檢測到的融合轉錄本主要為YAP-NUTM1、YAP-MAML2和/或MAML2-YAP融合。部分罕見腫瘤可能攜帶WWTR1-NUTM1、和EMC7-NUTM1融合。除WWTR1-NUT1與YAP1-NUTM1互斥外，這些轉錄物同時存在很常見（YAP-NUTM1和EMC7-NUTM1不互斥，已在同一腫瘤中檢測到）。融合體均在轉錄增強因子結構域TEADNA結合域(TEAD)和p-300結合域的框架內。體外實驗表明，這些融合基因激活了TEAD轉錄因子並促進了上皮細胞的非貼壁依賴性生長。
病理醫生不應該對具有突然角化、鱗狀分化的免疫組化證據（細胞角蛋白5/6和/或p63陽性）和NUT表達的皮膚腫瘤迅速診斷NUT癌，因為多孔性皮膚腫瘤家族可能具有這些特徵。應尋找導管和角質層分化的特徵，以及低級別、淡色的細胞核，這是與多孔性腫瘤家族相關的特徵。對於具有挑戰性的案例，可以考慮進行RNA融合分析以識別融合伴侶。區分NUTM1重排的多孔性瘤和NUT癌，對患者的治療和預後有深遠的影響。即使是惡性多孔性瘤患者，其臨床病程也趨於緩慢，完全切除可能治癒。
肉瘤：
MGA-NUTM1肉瘤主要見於軟組織（大腿和足部）、硬腦膜和胸部（肺和胸壁/胸膜）。這些腫瘤表現出不同的NUT和CD99表達。MGA和NUTM1的融合可能是倒置產生的，因為它們位於同一條染色體（15號染色體）上，距離7.4 Mb，方向相反。圖1B為小圓形細胞肉瘤，伴有MGA-NUTM1融合。腫瘤有單形小藍色細胞組成，呈玫瑰花結狀。
1例卵巢和5例結腸MXD4-MUTM1融合肉瘤已被報道，腫瘤形態相似，可見小圓形細胞和梭形細胞。MXD2/MX11-NUTM1融合可發生在以胃為中心並累及食道遠端的肉瘤中。這些腫瘤表現出侵襲性並普遍致命。
一例肌內BCOL1-NUTM1融合肉瘤患者，具有紡錘形和上皮樣形態，呈局灶性玫瑰花結形狀，對NUT抗體無反應性，但有顯著的NUTM1 mRNA表達，表明存在轉錄後修飾。患者出現軟組織、肺和淋巴結轉移，48個月後病逝。
CIC-NUTM1融合已在兒童和年輕人的圓形細胞腫瘤中被發現。這些腫瘤的形態學特徵與CIC-DUX4肉瘤相似，即分葉、局灶性紡錘形、粘液樣改變、核仁明顯、ETV4和WT1免疫組化染色陽性。這些腫瘤的基因譜顯示與CIC重排肉瘤相似，而不同於NUT癌。
研究還報道了一例以肌上皮癌為特徵的頭頸部腫瘤伴CIC-NUTM1融合的成人病例。該腫瘤無ETV4和WT1的表達，這些標誌物在CIC重排肉瘤中通常呈陽性，這可能對鑑別診斷有用。因此，該腫瘤最好歸類為NUT癌而不是CIC重排肉瘤。
腦瘤：
一名3歲患者頂葉中的BRD4-NUTM1 NUT癌呈網狀-肺泡形態，局灶性GFAP和突觸素陽性，類似於神經上皮腫瘤。患者在手術和化療後12個月病逝。另外兩例攜帶CIC-NUTM1的小兒原始神經外胚層腫瘤(PNETs)在一項旨在PNET分子分類的國際研究中被發現。一名21歲年輕人額葉中的ATXN1-NUTM1腫瘤顯示軟骨粘液樣形態的原始梭形細胞，具有強GFAP陽性。患者在手術和額外治療後，無病生存期為16個月。PARD3B-NUTM1腫瘤發現於一名29歲女性，表現為黏液樣至纖維樣背景下的原始梭形細胞和灶狀小上皮樣細胞，並具有侵襲性臨床病程。
對於NUT癌，仍有許多未解之謎，包括攜帶不同融合伴侶的NUTM1重排腫瘤的發病率、精確的病理分類和臨床行為、致癌轉化機制、易位變異的功能和基因組背景的影響等。此外，進一步進行靶向治療的篩選和耐藥性機制的表征同樣也很重要。
參考文獻：
LuoW, Stevens TM, Stafford P, Miettinen M, Gatalica Z, Vranic S. NUTM1-RearrangedNeoplasms-A Heterogeneous Group of Primitive Tumors with Expanding Spectrum ofHistology and Molecular Alterations-An Updated Review. Curr Oncol. 2021 Nov7;28(6):4485-4503. doi: 10.3390/curroncol28060381. PMID: 34898574; PMCID:PMC8628659.
文章來源: https://twgreatdaily.com/zh-sg/1d7d1365b1504ad642d120f75dc4bcbf.html