EGFR突變的鱗狀細胞癌（SCC）比腺癌少見。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑奧希替尼對EGFR突變的肺腺癌有效，但奧希替尼治療EGFR突變肺SCC的報道較少。本文患者為一名83歲男性，被診斷為肺SCC，分子檢測顯示腫瘤EGFR外顯子19缺失。進行奧希替尼（80 mg/日）治療，未觀察到不良事件，但治療18天後，主訴呼吸困難，CT掃描顯示肺部腫瘤增大，疾病進展。3 周后患者死亡。屍檢結果證實了肺SCC的診斷，形態學和免疫組化結果與支氣管鏡檢查獲取的腫瘤組織相同。NGS檢測顯示存在TP53 R158L突變、CDK6擴增、KRAS擴增。本病例表明，NGS結果可以解釋為什麼奧希替尼治療EGFR突變的SCC無效。
背 景
47.9%的亞洲肺腺癌患者和19.2%的西方肺腺癌患者存在表皮生長因子受體（EGFR）基因突變。EGFR突變的肺鱗狀細胞癌（SCC）較少見。4.6%的亞洲SCC患者和3.3%的西方SCC患者存在EGFR突變。在非小細胞肺癌患者中，與第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）相比，奧希替尼治療與無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）較長相關。然而，奧希替尼治療肺SCC患者的報道較少。本文呈現了一例肺SCC屍檢病例，該患者奧希替尼一線治療無效，NGS檢測揭示了原因。
病 例
患者為一名83歲男性，有支氣管哮喘、2型糖尿病病史，及30包年吸煙史。東部腫瘤協作組體能狀態評分（ECOG PS）為0。胸部計算機斷層掃描（CT）顯示右肺下葉有胸腔積液和腫塊。血清腫瘤標誌物水平如下：癌胚抗原（CEA）10.0 ng/mL，細胞角蛋白19片段（CYFRA）54.2 ng/mL，SCC 5.7 ng/mL。進行支氣管鏡檢查和腫瘤活檢，氣管腔內可見腫瘤（圖1（a））。免疫組化顯示TTF-1（−）、napsin A（−）、p40（+）、細胞角蛋白5/6（+）（圖1（b）–（f））。診斷為肺SCC。臨床分期為cT4N2M1a（PLE）IVA期。分子檢測顯示EGFR外顯子19缺失，T790M陰性，PD-L1腫瘤細胞陽性比例分數（TPS）<1%。
圖1. 支氣管鏡檢查、胸部CT和肺部宏觀檢查
患者拒絕細胞毒性藥物治療。於是，使用奧希替尼（80 mg/日）作為一線治療方案。未觀察到不良事件。然而，在奧希替尼治療18 天后，因進行性呼吸困難看急診。CT掃描顯示肺部腫瘤增大（圖1（g）–（j）），疾病進展。同意只接受姑息治療。3 周后死亡。患者家屬同意屍檢。屍檢樣本組織病理學檢查證實了無腺癌成分的肺SCC的診斷（圖1（k）–（p））。對屍檢樣本進行NGS檢測，顯示以下突變（表1）：CDKN2A剪接位點457 + 1G > A、 IRS2 G1057D、10號染色體PTEN缺失V317fs、SMO K575M、TP53 R158L，以及以下基因擴增（表2）：FGF10、CDK6、FGFR1、MYC、RET、FGF23、FGF6和KRAS。
表1. NGS檢出突變
表2. NGS檢出擴增
討 論
研究顯示，肺SCC患者經第一代EGFR TKI治療，PFS為1.4個月，OS為14.6個月。肺SCC患者的PFS和OS獲益不如肺腺癌患者。幾項病例報道表明了第三代EGFR TKI（包括奧希替尼）在肺SCC中的療效，如表3所示。然而，奧希替尼僅在三個病例中被用作一線治療方案。
表3. 奧希替尼治療肺SCC病例報道
先前的一項研究顯示，儘管SCC患者接受了分子靶向治療，但臨床結果不佳。在SCC中，多種EGFR突變可能會影響TKI的療效。Cortiula等人的研究中，進行了NGS檢測的EGFR突變肺SCC患者接受奧希替尼治療，療效較好。這一結果表明，基於NGS檢測結果可以預測EGFR突變的肺SCC對TKI治療的反應。有已發表的研究分析了奧希替尼一線治療耐藥機制。奧希替尼耐藥可能由旁路機制和下游通路激活導致。NGS檢測到的基因變異，包括EGFR突變（C797X、G796X、L92X、G724S、L7118Q）、擴增（MET、HER2、KRAS、NRAS、YES1、CDK）和重排（RET、NTRK、ALK、BRAF、ROS1、FCFR3）與奧希替尼一線治療耐藥相關。
我們進行了NGS檢測，分析為什麼奧希替尼對EGFR突變的肺SCC無效。檢出了多個基因變異，包括TP53突變和CDK6、KRAS擴增，先前的研究表明，這些突變和擴增與奧希替尼耐藥有關。有趣的是，屍檢樣本未檢測到EGFR突變。支氣管鏡獲取的活檢樣本只是整個腫瘤的一小部分。屍檢樣本未檢測到EGFR突變，可能是因為接受了奧希替尼治療。因此，我們認為，奧希替尼對本文患者無效是由其他基因突變或旁路突變所致，而非EGFR基因突變。這表明除EGFR突變外，通過NGS檢測其他基因突變狀況也很重要。
本病例是首例奧希替尼治療EGFR突變肺SCC屍檢病例。先前的研究報告了奧希替尼在EGFR突變肺腺癌患者中的良好療效。然而，接受奧希替尼治療的EGFR突變肺SCC患者僅報告了部分緩解（表3）。造成這種療效差異的原因尚不清楚。本文EGFR突變SCC患者因其他基因變異（包括TP53突變和CDK6、KRAS擴增，NGS檢出）導致奧希替尼耐藥，是首例此類病例報道。本病例表明，NGS多基因檢測對於EGFR突變的SCC患者是有必要的，可以識別額外的靶向治療相關基因變異，選擇更有效的藥物。
總之，EGFR突變陽性SCC患者應進行NGS多基因檢測，如果未檢測到與EGFR TKI耐藥相關的其他基因變異，則推薦進行EGFR TKI治療。如果檢測到與治療耐藥相關的基因變異，應進行化療單藥或聯合免疫檢查點抑制劑治療。
參考文獻：
Nishimura T, Fujiwara T, Fujimoto H, Tarumi H, Tsuji C, Iwanaka S, Sakakura Y, Naito M, Okugawa Y, Yasuma T, Gabazza EC, Oomoto Y, Kobayashi T, Ibata H. Next-generation sequencing clarified why first-line treatment with osimertinib was ineffective in an autopsied case of EGFR-mutated lung squamous cell carcinoma. Thorac Cancer. 2023 Jan 29. doi: 10.1111/1759-7714.14807. Epub ahead of print. PMID: 36710365.