高福院士團隊解析非洲豬瘟病毒關鍵酶結構

2019年10月29日，中國科學院微生物研究所高福院士團隊在微生物研究領域權威期刊mBio在線發表了題為Crystal Structure of African Swine Fever Virus dUTPase Reveals a Potential Drug Target的文章，在非洲豬瘟病毒關鍵酶結構解析與藥物靶點研究中取得突破性進展。

非洲豬瘟（ASF）是由非洲豬瘟病毒（ASFV）感染導致的一種具有高度傳染性和致死性的烈性傳染病，其致死率高達100%，目前還沒有有效的疫苗和藥物來阻止病毒的傳播。因此迫切需要研發有效的預防和治療ASFV感染的藥物或疫苗。

圖1:ASFV E165R與dUMP的復合物結構

dUTP焦磷酸酶（dUTPase）是DNA合成中的一種關鍵酶，廣泛分布於真核、原核細胞以及病毒等生命有機體內。該酶能夠水解細胞質中的dUTP，從而最大限度地減少尿嘧啶在DNA合成中的錯誤插入，降低細胞中dUTP/dTTP的比例，維持基因組複製的保真度和順利進行。ASFV也編碼這種酶，稱為E165R。研究人員解析了apo-E165R和E165R-dUMP復合體的晶體結構，為靶向E165R的抗ASFV藥物設計提供了重要依據。

圖2： E165R-dUMP與其它物種dUTPases-產物/抑制劑的結構比較

通過解析apo-E165R和E165R-dUMP復合體的晶體結構，分析確定了酶活性位點的結構，以及與配體dUMP之間的相互作用位點（圖1）。進一步通過比對ASFV-E165R與其它物種的dUTPase的結構，發現E165R的活性位點與結核分枝桿菌和惡性瘧原蟲的dUTPase的活性位點高度相似（圖2）。而結核分枝桿菌和惡性瘧原蟲的dUTPase已被證明能夠作為藥物設計的靶點，如α,β-imido-dUTP（dUPNPP）已被用來抑制結核分枝桿菌的dUTPase活性；一些脫氧尿苷三苯基甲烷衍生物也被發現具有抗瘧活性。因此針對ASFV-E165R活性位點開發的小分子化學藥物很可能對ASFV有效。研究結果為靶向E165R的抗ASFV藥物設計提供了重要依據。

中國農業大學博士生李長堯為論文的第一作者，高福院士和中國科學院微生物研究所孫業平為論文共同通訊作者。此外，中國科學院微生物研究所齊建勛研究員、施一研究員和柴彥博士以及中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所翁長江研究員、中國科學院北京生命科學研究院宋豪博士等專家也提供了大力支持。本研究得到了中國科學院非洲豬瘟研究應急項目、國家自然科學基金、科技部重點研發計劃，以及中科院青促會、中國科協「青年人才托舉工程」等的經費支持。

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