在人類與癌症的漫長鬥爭史上，第一個有「精準治療藥物」的癌症是什麼呢？
答案是：淋巴瘤。從1997年利妥昔單抗在美國獲批至今，淋巴瘤的精準治療不知不覺已走過了25年，被新藥和新療法惠及的患者不計其數。
但精準治療與淋巴瘤之間的故事還在繼續，因為仍然有許多難題需要破解，比如一線治療要突破經典方案R-CHOP、延長緩解時間，復發/難治性（R/R）患者亟需更有效和安全的後線治療選擇。
能夠突破當前療效瓶頸，為患者帶來更大獲益的，或許就是抗體偶聯藥物（ADC）中的新星——靶向CD79b的維泊妥珠單抗（Polatuzumab Vedotin，下文簡稱Pola）。
ADC類藥物能夠得到「魔法子彈」的外號，是因為化療藥物能藉助單抗載體實現精準投遞，從而比傳統化療更加高效安全。而CD79b這個靶點的特殊之處，則讓Pola靶向殺傷淋巴瘤細胞時，也有著不同尋常的優勢。
「魔法子彈」這個外號，很適合抗體偶聯藥物
在非霍奇金淋巴瘤中最多見、也最知名的瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）治療中，初出茅廬的Pola就表現出極佳的療效，突破經典方案的療效瓶頸、讓患者的生存率連翻三倍。靶向CD79b+ADC藥物+優秀設計，就是成功的方程式。
「我們做了很多，但做得還不夠」
作為精準治療藥物的「開山鼻祖」，靶向CD20的原研利妥昔單抗，為DLBCL診療帶來的改變是革命性的：由利妥昔單抗聯合四種化療藥物組成的R-CHOP方案，用於一線治療時能使50-60%的患者實現臨床治癒[1]。
這在惡性腫瘤的治療中，已是非常亮眼的成就了。因此在國內外權威指南當中，均推薦DLBCL一線治療首選R-CHOP方案，對高齡人群、左心功能不全等部分較特殊的患者，也可選擇含利妥昔單抗的其它免疫化療方案。
NCCN指南對DLBCL一線治療的最新推薦
但50-60%的治癒率數據，也同時反映了DLBCL治療當前的困局。首先，有10-15%的患者屬於R-CHOP方案難治性，當前預後不理想，大型回顧性研究SCHOLAR-1的數據顯示，這類患者的中位總生存期（OS）僅為6.3個月[2]。
R-CHOP方案一線治療DLBCL的現狀
（圖片來源：Hematology 2014）
另外還有20-30%的DLBCL患者，在R-CHOP方案初治應答良好後出現復發。從SCHOLAR-1研究數據來看，即使接受造血幹細胞移植，難治性患者移植後的中位OS也只有14.6個月，復發性患者也有約50%會在移植後的5年內再度復發[3]。
要想進一步提升DLBCL患者的整體預後，科學家和臨床工作者就必須破解一線治療和復發/難治性患者兩方面的難題，這就需要研發更精準、更高效的治療藥物。
更加精準的免疫化療，如何才能實現？
1）慧眼獨具選靶標
在癌症精準治療時代，解題往往從尋找理想的治療靶點開始，戰場上呼叫炮火殺傷，首先得摸准敵人的坐標。利妥昔單抗能夠對DLBCL等多種B細胞淋巴瘤起效，就在於它靶向了B細胞表面普遍存在的CD20，從而介導對淋巴瘤細胞的殺傷[4]。
淋巴瘤精準治療的「後浪」們，包括大名鼎鼎的CAR-T療法，同樣選擇B細胞表面的特異性抗原作為治療靶點。然而B細胞表面的特異性抗原紛繁多樣，到底該選擇哪個靶點，作為ADC等新型療法的靶標呢？
本世紀初的多項研究，發掘了CD79作為治療靶點的價值：CD79是一種異源二聚體分子，包含CD79a和CD79b兩條肽鏈，可作為B細胞受體（BCR）的組成部分參與信號轉導，在多種淋巴瘤細胞及正常B細胞（除漿細胞）表面均有表達[5]。
從這個角度來說，CD79與CD20確實有一些相似之處，但Pola的臨床前研究卻顯示，抗體與CD79結合後，會觸發癌細胞對抗體的快速內吞，這就為ADC類藥物的設計和起效提供了機遇，意味著「魔法子彈」找到了一個非常理想的攻擊坐標。
如果把結合CD79的裸抗體，換成通過連接子搭載細胞毒性藥物的ADC，那麼ADC的「彈頭」——細胞毒性藥物就能藉助內吞途徑順利進入癌細胞內[5-6]，這也是ADC類藥物的基本作用機制——以單抗作為載體，讓化療更加精準。
靶向CD79b的ADC被內吞，殺傷癌細胞的過程
（圖片來源：Genentech）
而且CD79的內吞效應，還讓靶向它的ADC類藥物，在連接體的選擇上獨具優勢。選擇用來掛載「彈頭」的連接體，同樣是「魔法子彈」設計中很有講究的。
2）釋放彈頭穩准狠
一般情況下，ADC類藥物的連接體既需要一定的穩定性，不讓細胞毒性藥物在血液循環中過早「下車」，又需要確保它們進入癌細胞後，能被順利釋放並起效，因此要在這兩個方面達成平衡。
而ADC在結合CD79後被快速內吞，意味著藥物設計時可以選用在血液循環中更穩定、毒性更小的連接體。這種連接體只會被細胞內的溶酶體裂解，從而確保單抗搭載的細胞毒性藥物「彈頭」，在靶細胞內才被釋放[5]。
選擇恰當的連接體，是讓更多藥物被精準投遞進癌細胞，實現ADC類藥物「更精準的化療」的關鍵，而且在提升治療效果的同時，還能減少細胞毒性藥物過早釋放、「旁觀者效應」（Bystander effect） 等因素導致的安全性問題。
基於上述考慮，Pola的連接子選用了MC-vc-PAB，它屬於能最大化殺傷效力的可裂解型連接體，且在血液循環中仍具有良好的穩定性，這樣就能讓單抗上搭載的強效細胞毒性微管破壞劑MMAE有效干擾細胞分裂、誘導癌細胞凋亡。經過臨床前研究的驗證，Pola的單抗載體選擇以CD79b作為結合位點，比靶向CD79a更加高效[5]。
Pola整體的作用機制
（圖片來源：Genentech）
設計一顆精準打擊癌細胞的「魔法子彈」，著實不是一件容易的事。被科學家精心打磨而成的Pola，在臨床研究中表現也的確不負眾望。
全線出擊，點燃DLBCL治療的最新烈火
此前提到了DLBCL一線和後線同時面臨著困局，而Pola在DLBCL中的臨床探索，也已經在兩條戰線上同時出擊，成果豐碩。
1）一線治療，超越經典，改變20年來的認知
一線治療POLARIX研究的成功，無疑是Pola里程碑式的「高光時刻」：2021年的美國血液學會（ASH）年會，把第一號「突破性摘要」（Late Breaking Abstract，LBA）的位置給了它，研究論文全文還同步登上了《新英格蘭醫學雜誌》。
一般臨床研究可得不到這樣的待遇，因為在POLARIX這項III期研究中，Pola成功超越了一代經典——R-CHOP方案。自從GELA-LNH 98.5研究樹立R-CHOP方案的地位以來，最近二十年的DLBCL治療中，還沒有方案能超越R-CHOP這個標杆。
Pola治療組在研究中採用的Pola-R-CHP方案，是將R-CHOP方案中的微管蛋白抑制劑長春新鹼（「O」）替換掉，因為Pola搭載的細胞毒性藥物MMAE與其作用機制類似，這樣替換可以既實現精準治療，又避免毒性疊加。
一圖匯總POLARIX研究概況
（圖片來源：NEJM）
但正如主持研究的基因泰克公司專家所說，很多人其實並不看好Pola-R-CHP方案，畢竟此前的PHOENIX、REMoDL、ROBUST等一系列臨床研究中，在R-CHOP方案基礎上繼續改進，即R-CHOP+X的治療模式，都沒能超越R-CHOP方案的療效。
在巨人的肩膀上更進一步，談何容易呢？然而POLARIX研究就做到了：中位隨訪28.2個月時的數據顯示，Pola-R-CHP組患者的2年無進展生存（PFS）率為76.7%，顯著優於R-CHOP組的70.2%，患者疾病進展、復發或死亡風險相對下降了27%[7]。
雖然由於隨訪時間仍較短，兩組患者的總生存（OS）率還未拉開差距，但從既往經驗來看，DLBCL患者開始一線免疫化療後的24個月內未出現疾病進展（即PFS24），就很有希望實現臨床治癒和長期生存[8]。
未發生POD24與DLBCL患者長期生存的關係
（圖片來源：Annals of Oncology）
安全性數據則顯示，以Pola替換長春新鹼也未導致不良事件的顯著增加，兩組患者絕大多數不良事件及3-4級不良事件發生率均整體相似，且Pola-R-CHP組因不良事件停藥和減量的患者更少，這反映出了ADC類藥物在安全性上的提升。
POLARIX研究不良事件發生率情況
（圖片來源：NEJM）
成為20年來首個突破R-CHOP療效瓶頸的治療新方案，帶來更高的治癒希望和良好的安全性，Pola確確實實做到了「更精準的免疫化療」。
2）應對復發/難治，改善生存+提升緩解，Pola「全都要」
在治療R/R DLBCL患者方面，Pola也聯合各種現有方案和在研新藥開展了多項臨床研究，其中聯合苯達莫司汀和利妥昔單抗（Pola-BR）的臨床II期GO29365研究，率先在2018年交上了出色的答卷。
與僅使用BR方案治療相比，加用Pola使患者的中位OS翻了近3倍，死亡風險相對下降58%（12.4個月 vs. 4.7個月，HR=0.42），且治療組患者的中位PFS（9.5個月 vs. 3.7個月，HR=0.36）和最佳完全緩解率（57.5% vs 20%）同樣出色[9]。
基於上述療效數據，Pola-BR方案相繼獲得FDA的孤兒藥、突破性療法資格認定，並在2019年獲得FDA加速審批上市，且該方案在國內外多項真實世界研究中，同樣展現出顯著的療效提升[10-11]。
此外，GO29365研究後續繼續擴大隊列，分析總計152例接受Pola-BR方案治療的患者數據顯示，不論治療線數和是否為難治性疾病，Pola-BR方案的完全緩解率都非常出色，尤其是從二線治療就開始使用Pola-BR方案，以及疾病為復發性的患者[12]。
Pola治療R/R患者時極高的CR率
（圖片來源：Blood Advances，經漢化和部分調整）
Pola用於一線治療和後線治療當前取得的成功，或許還只是個開始。隨著越來越多的臨床研究和長期隨訪數據湧現，Pola還有望繼續改寫DLBCL的治療格局，讓「魔法子彈」飛一會兒？相信它肯定能飛得更高更遠。
參考文獻：
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本文作者丨譚碩