直腸鱗狀細胞癌（RSCC）是一種罕見的直腸惡性腫瘤。由於其發病率極低，目前仍缺乏高級別治療證據和臨床共識。本文報道了1例伴PD-L1高表達的RSCC患者的治療過程。首先，該患者接受了2個周期的帕博利珠單抗免疫治療，但療效欠佳。隨後，在初始方案的基礎上同步進行了4個周期的mFOLFOX6化療。術後淋巴結雖獲得部分緩解，但原發灶變化仍不明顯。隨後患者接受放療，並聯合6個周期的PC（白蛋白結合型紫杉醇+奈達鉑）方案化療和帕博利珠單抗治療。最終，患者達到無疾病證據（NED）狀態，隨訪12個月未發現復發或轉移跡象。本文是首例報道伴PD-L1高表達的RSCC患者獲得完全緩解的報告。回顧該患者的整個治療過程，發現放療的參與是療效突破的拐點，這可能為RSCC患者綜合治療方案的選擇提供新的思路。
背 景
直腸癌是一種常見的胃腸道惡性腫瘤，其中90%以上為腺癌，鱗狀細胞癌（SCC）僅占0.1-0.25%。直腸腺癌（RAC）和直腸鱗狀細胞癌（RSCC）在流行病學、發病機制、治療和預後等方面存在差異。與常見的RAC相比，RSCC預後較差。RSCC和肛門SCC具有相似的分子特徵，與RAC存在顯著差異。RSCC的發病機制目前尚不清楚，可能與吸煙、既往輻射暴露、鱗狀皮炎、慢性直腸炎、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染和人乳頭瘤病毒（HPV）感染有關。
鑒於RSCC的罕見性，其臨床數據、治療模式和生存結局大多局限於個案報告、匯總的薈萃分析及監測、流行病學和最終結果（SEER）資料庫分析。迄今為止，RSCC的治療尚無推薦方案。過去手術是標準治療方案，近年來放化療（CRT）成為首選治療方案。隨著醫學的發展，免疫療法的興起為惡性腫瘤的治療帶來了新的曙光，但免疫療法在RSCC中的應用仍是空白。本文報道1例伴PD-L1高表達的RSCC患者的治療過程，該患者經過個體化綜合治療後達到了NED狀態。
病 例
患者女，54歲，於2021年4月因間斷大便出血到河北醫科大學第四醫院放射科就診。體格檢查：肛門外觀正常，直腸指檢時距肛門5 cm處（6 -12點）可觸及腫塊，肛門括約肌收縮正常，拔除手指後手套輕度沾血。電子結腸鏡檢查顯示直腸黏膜粗糙，腫瘤向直腸內突出，距肛門5-10 cm，腫塊下極位於齒狀線上方1cm（圖1A）。病變活檢顯示為SCC（圖2A）。免疫組化結果顯示，AE1/AE3（+）、P40（+）、CK5/6（+）、Ki-67（70%）、MLH1（+）、FMS2（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、PD-L1 （VENTANA SP263）（CPS：60）、PD-L1 （DAKO 22C3）（CPS：50）（圖2B）。基因檢測顯示，KRAS、NRAS和BRAF均未發現突變位點，微衛星不穩定（MSI）狀態為微衛星穩定（MSS）。腹部MRI檢查發現腫瘤侵犯子宮後壁，腫瘤遠端距肛緣6.3 cm（圖3A）。18F-FDG PET/CT顯示原發灶的SUVmax為13.8，腸系膜、髂血管、腹主動脈、縱隔、左頸部及雙側鎖骨上淋巴結的SUVmax均> 2.0。在這些可疑淋巴結中，第二腰椎水平的主動脈旁淋巴結對18F-FDG攝取能力最強，SUVmax為8.0（圖4A）。
圖1 （A）患者的基線電子結腸鏡檢查結果。（B）免疫治療2個周期後，腫瘤大小無明顯變化，但表面充血。（C）顯示直腸腫塊消失，原區可見纖維化。
圖2 （A）活檢顯示為鱗狀細胞癌。（B）免疫組化PD-L1檢測。
圖3 （A）患者的基線腹部MRI。（B）免疫治療2個周期後，腫瘤的大小和形態無明顯變化。（C）經過一系列綜合治療後，原腫塊消失。（D）隨訪1年，病情穩定，無復發。
圖4 （A）患者的基線PET/CT。（B）顯示在基線掃描上發現的異常淋巴結大部分已消失，但直腸腫塊和第二腰椎水平的主動脈旁淋巴結無明顯變化。（C）顯示患者最終達到NED狀態。
•抗腫瘤治療過程
目前對於RSCC患者尚無有效的治療方案。鑒於該患者的一個特殊性，即PD-L1高表達，故選擇免疫檢查點抑制劑（ICIs）作為初始治療。接受2個周期的帕博利珠單抗免疫治療後，患者症狀無明顯緩解，影像學檢查腫瘤未見縮小（圖3B）。電子乙狀結腸鏡複查顯示距肛門5 -10cm處有一個隆起性腫塊，表面充血（圖1B）。鑒於上述情況，並且在複查影像學中未發現新的可疑病灶，因此將現階段的療效評估為疾病穩定（SD）。
由於帕博利珠單抗單藥治療的療效欠佳，多學科團隊（MDT）進行了討論。於2021年6月21日至9月29日將治療方案調整為帕博利珠單抗聯合mFOLFOX6（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑）治療4個周期。患者在整個治療過程中依從性較好，不良反應輕微。實驗室檢查未見明顯血液學毒性，心功能、垂體功能、BNP、肌鈣蛋白、甲狀腺功能監測未見異常。療程結束後，患者便血症狀基本消失，但里急後重仍存在。再次PET/CT顯示原發病灶SUVmax為10.2。雖然在基線掃描發現的異常淋巴結大部分已消失，但第二腰椎水平的主動脈旁淋巴結無變化，SUVmax為4.1（圖4B）。
因此，在第二次MDT時，專家們一致認為大部分轉移性淋巴結已經消失，剩餘病灶主要集中在原發灶和主動脈旁淋巴結，強烈推薦局部治療（包括手術切除、放療）。因患者拒絕手術，故進行盆腔IMRT（PTV：50.4Gy/28F，1.8Gy/F）和腹腔淋巴結SBRT（PTV：42Gy/7F，6Gy/F）。放療過程順利，患者無明顯不適。放療結束2周後療效評估結果顯示，患者里急後重、便血症狀消失，病灶明顯縮小，未發現新的可疑病灶。該階段療效評估為部分緩解（PR）。
考慮到mFOLFOX6對該患者療效不佳，進行了第三次MDT，將化療方案改為PC（白蛋白結合型紫杉醇+奈達鉑），該方案對食管、肺等SCC有效，並繼續使用帕博利珠單抗。2021年11月13日至2022年3月25日，使用該方案治療共6個周期。治療過程順利，患者未出現明顯血液毒性及肝腎功能損害。最後僅出現足部輕度麻木，無疼痛等不適，考慮為化療藥物的神經毒性。該階段治療結束後，詳細評估患者的療效。電子乙狀結腸鏡複查顯示，腫瘤距肛門5cm，放療後呈瘢痕樣改變，黏膜光滑，未見明顯新生生物（圖1C）。結腸鏡檢查顯示直腸腫物消失，腸黏膜呈瘢痕樣改變。腹盆腔MRI均未發現占位性病變（圖3C）。PET/CT顯示原發灶18F-FDG輕度攝取，SUVmax為1.6，基線掃描時18F-FDG異常攝取的淋巴結全部消失（圖4C）。在總體治療方案結束後的12個月內，對患者進行了4次隨訪，未發現復發病灶（圖3D）。因此，該患者獲得NED狀態。
討 論
RSCC是一種罕見的胃腸道惡性腫瘤，目前缺乏高級別治療證據和臨床共識。本文患者的特異性在於伴PD-L1高表達和MSS狀態。Takashi Kojima等人發現，在PD-L1表達呈陽性的食管SCC患者中，與單獨化療相比，帕博利珠單抗可使疾病死亡風險降低37%，1年OS幾乎翻倍（10.3m vs.6.7m）。在晚期肺鱗癌一線治療中，與單獨化療相比，帕博利珠單抗聯合PC方案顯著提高中位PFS（6.4m vs. 4.8m）和OS（15.9m vs. 11.3m）。然而，在KEYNOTE-028研究中，對於結直腸癌，23例PD-L1表達呈陽性的患者中只有1例對帕博利珠單抗的治療有應答，且該患者伴MSI-H。對於本文患者，鑒於其伴PD-L1高表達，故使用ICIs，選擇帕博利珠單抗作為初始治療方案。遺憾的是，該階段的治療效果不佳，這可能與腫瘤位置特殊導致的治療異質性有關。
眾所周知，結直腸由於其特殊的位置和功能，是人體菌群的主要棲息器官，其複雜的微環境在各種腫瘤的發生髮展中起著重要作用。研究發現，腸道菌群狀態與腫瘤患者對免疫治療的應答密切相關。Gopalakrishnan等人檢測了112例接受抗PD-1免疫治療的黑色素瘤患者的口腔和腸道微生物，發現應答患者和未應答患者的腸道微生物組的多樣性和組成存在顯著差異。Routy B發現腫瘤患者對ICIs耐藥的主要原因為腸道微生物組成異常。研究人員將對ICIs有應答的癌症患者的糞便微生物群移植到無菌或抗生素治療的小鼠中，可以提高ICIs的抗腫瘤效果。
鑒於本文患者在PD-1抑制劑治療2個周期後療效欠佳，故在原方案的基礎上聯合了經典的mFOLFOX6結直腸癌化療方案。經4個周期的治療後，陽性淋巴結的18F-FDG代謝能力明顯降低，但原發病灶的大小和代謝能力無明顯改善。結合上述文獻，這種情況也可能與位於腸道的原發灶與非腸區淋巴結的菌群環境差異較大有關。
放療作為一種局部治療手段，已廣泛應用於中低位局部進展期直腸癌的綜合治療中。SEER資料庫對1998-2011年間接受治療的999例RSCC患者的分析表明，接受放療的患者中位OS顯著高於未接受放療的患者（135m vs. 51m）。同樣，在美國國家癌症資料庫（NCDB）對2004年至2015年3405例RSCC患者的分析中，接受根治性放化療的患者比單純手術的患者有更高的中位OS（108m vs.76m）（p=0.012）。雖然目前對於RSCC的放療靶區、照射劑量、分割方式等尚無統一結論，但本例患者接受盆腔和腹腔淋巴結常規大分割放療後獲得了較大程度的PR，進一步驗證了放療在RSCC中的重要價值。
大量研究表明，放療在提高腫瘤患者免疫治療療效方面發揮著重要作用，這與兩種治療方式能夠相互獲益的抗癌機制有關。Gao等人既往報道了1例食管SCC患者，抗PD -1免疫治療的基礎上進行了10次三維適形放療（TD：20Gy），患者食管和縱隔病灶明顯縮小，取得了較好的療效。此外，在腎細胞癌的常規治療中，免疫療法正在徹底改變現有的治療策略。採用低劑量、低分割的放療方案可以克服腫瘤的放療抵抗。這種由免疫系統介導的效應可以通過放療與免疫治療相結合而增強。研究發現，放射治療可直接損傷腫瘤細胞的DNA，刺激新的抗原產生，上調腫瘤微環境中趨化因子CXCL10和CXCL16的表達水平，促進細胞毒性T淋巴細胞向腫瘤遷移，增強靶細胞表面PD-L1的表達，提高抗PD-L1治療的效果。此外，樹突狀細胞的PD-L1表達是腫瘤中T細胞免疫的關鍵調節因子，局部高劑量照射導致腫瘤相關樹突狀細胞的活化，進而導致腫瘤特異性CD8+ T細胞的功能增強，從而確定了放療誘導腫瘤特異性免疫動員的機制。除放療外，化療也可與免疫治療產生較好的協同作用。化療可以破壞免疫抑制細胞的活性，如調節性T細胞（Treg）、分泌白細胞介素-17的T細胞、髓源性抑制細胞（MDSC）和腫瘤相關巨噬細胞（TAM）。不僅如此，化療還可通過誘導腫瘤細胞凋亡、上調MHC-Ⅰ類分子表達、促進樹突狀細胞成熟等方式促進免疫應答。總之，放化療可以提高免疫治療的療效。在本文患者的早期治療中，雖然帕博利珠單抗的療效不佳，但在放療後繼續應用帕博利珠單抗，並將化療方案從mFOLFOX6調整為PC。PC聯合ICIs治療6個周期後患者獲得NED狀態，隨訪12個月未見復發或轉移跡象。
本文患者在治療過程中存在一定的局限性。首先，初始治療方案受到了非醫學因素的干擾。事實上，一些地區規範的醫療行為很大程度上受到患者家屬意見的影響。這不僅是一個醫學問題，也是一個人文認知問題。要克服這種現象，任重道遠。另一個局限性是醫師對SCC中PD-L1高表達的期望過高，沒有充分考慮ICIs在結直腸癌治療中的特異性。最後的局限性在於化療方案的選擇。保守堅持結直腸癌的經典化療方案，未對其特殊病理類型進行深入探討。儘管在整個治療過程中遇到了一些挫折，但放療後患者的治療效果得到了顯著改善。可以說，放療的選擇是患者療效提升的重要拐點，放療後全身性治療方案的調整進一步鞏固和提高了療效。
綜上所述，對於PD-L1高表達和MSS狀態的RSCC患者，ICI單藥治療似乎不是一個有利的治療選擇。綜合治療聯合放療可能是使此類患者獲益的一種治療策略。但放療干預的最佳時機和放療技術的應用細節仍是亟待解決的問題。有必要積累和總結這一罕見疾病的治療經驗，開展相關臨床試驗。
參考文獻：Qu F, Xiao L, Xiao Y, Gao C, Wang X, Wang Y, Gao Y, Wu F, Liu M. Case Report: Intervention of radiotherapy improves the prognosis of rectal squamous cell carcinoma with high PD-L1 expression and enable patients to obtain NED status. Front Immunol. 2023 Jul 14;14:1235697. doi: 10.3389/fimmu.2023.1235697. PMID: 37520582; PMCID: PMC10382127.