當科學家們第一次在顯微鏡下觀察大腦組織時，他們看到了一團難以琢磨、雜亂無章的混沌。
現代神經科學之父聖地亞哥·拉蒙-卡哈爾（Santiago Ramón y Cajal）將這種經歷比作走進一片有 1000 億棵樹的森林，「每天看著其中幾棵樹相互纏繞的模糊碎片，這樣過了幾年之後，他試圖寫一本帶插圖的森林實地指南，」 《美麗的大腦》（The Beautiful Brain）一書的作者介紹了卡哈爾的工作。
當地時間 2023 年 10 月 12 日，科學家們生成了該指南的初稿。在三本雜誌上發表的 21 篇新論文中，研究小組報告稱他們已經為人類和非人類靈長類動物開發了大規模的全腦細胞圖譜。
這項工作是美國國家衛生研究院 BRAIN 倡議的一部分，是五年研究的成果。「這不僅僅是一個圖譜，」艾倫腦科學研究所的神經科學家、主要作者之一埃德·萊恩（Ed Lein）說，「這真的開闢了一個全新的領域，現在你可以用極高的細胞解析度觀察物種的大腦，而這在過去通常是不可能的。」
那麼，什麼是大腦圖譜，是什麼讓這個圖譜與眾不同？
大腦圖譜是大腦的三維地圖。一些大腦圖譜已經存在，但這一系列新的論文為人類和非人類靈長類動物的整個大腦提供了前所未有的解析度。
人類大腦圖譜包括 3000 多種細胞類型在成年和發育中個體中的位置和功能。萊恩說：「這無疑是對人類大腦在這一層面上最完整的描述，也是對許多大腦區域的首次描述。」但這仍然是初稿。
這項工作是 BRAIN 倡議細胞普查網絡的一部分，該網絡於 2017 年啟動，旨在為小鼠生成一個全面的三維參考腦細胞圖譜（該項目仍在進行中）。
10 月 12 日報告的結果是一組試驗研究的一部分，目的是驗證在小鼠身上使用的方法是否適用於更大的大腦。劇透：這些方法確實有效。事實上，效果非常好。
這些初步研究發現了什麼？
人類的大腦真的非常非常複雜。我知道，令人震驚！到目前為止，研究小組已經確定了 3300 多種細胞類型。隨著解析度的提高（這也是他們現在正在做的），未來他們很可能會發現更多的細胞類型。開發小鼠大腦圖譜的工作正在進一步進行，目前已確定了 5000 種細胞類型。
但是，在這種複雜性的背後，也存在著一些共性。例如，許多區域共享細胞類型，但它們的比例不同。
而這種複雜性的位置卻令人驚訝。神經科學的大部分研究都集中在大腦的外殼上，它負責記憶、學習、語言等。但細胞多樣性的大部分實際上存在於大腦深處較古老的進化結構中，萊恩說。
他們是如何製作這些地圖冊的？
經典的神經科學對細胞類型進行分類的方法依賴於細胞形狀，比如星形星形膠質細胞，或者細胞的活動類型，比如快速尖峰中間神經元。「這些細胞圖譜利用了來自基因組學的一套新技術，」萊恩說，主要是一種被稱為單細胞測序的技術。
首先，研究人員從生物庫中的一小塊冷凍腦組織開始。萊恩說：「你拿一張紙巾，把它碾碎，對很多細胞進行分析，試圖弄清楚它的意義。」他們通過對細胞核進行測序，來觀察正在表達的基因，從而對其進行分析。
「每種細胞類型都有一組它們通常使用的基因。你可以測量所有這些基因，然後根據它們的整體基因表達模式對所有類型的細胞進行聚類分析，」萊恩說。然後，利用供體大腦的成像數據，他們可以將這些功能信息放在空間上屬於它的位置。
（來源：STEPHANIE ARNETT/MITTR | WELLCOME COLLECTION）
科學家如何使用這些腦細胞圖譜？
有很多方法。但其中一個關鍵的用途是幫助理解腦部疾病的基礎。萊恩說，一個描述正常或神經正常大腦的參考人腦圖譜可以幫助研究人員了解抑鬱症、精神分裂症或許多其他類型的疾病。
以阿爾茨海默症為例。你可以應用這些相同的方法來表征不同嚴重程度阿爾茨海默症患者的大腦特徵，然後將這些大腦圖譜與參考圖譜進行比較。
萊恩說：「現在你可以開始問這樣的問題，『某些類型的細胞在疾病中是否很脆弱，或者某種類型的細胞是不是致病原因。』」
他說，研究人員可以提出關於非常特定種類的神經元的問題，這些神經元是真正的電路元件，很可能受到干擾並產生功能性後果，而不是研究斑塊和纏結。
下一步是什麼？
下一階段將真正進入對成人和非人類靈長類動物大腦和發育的全面覆蓋。事實上，這項工作已經通過 BRAIN 倡議細胞圖譜網絡展開，這是一個為期五年、耗資 5 億美元的項目。
該項目的目標是繪製完整的人腦細胞類型參考圖譜，涵蓋人腦的整個生命周期，並繪製導致多種腦部疾病的細胞相互作用圖譜。而這是聖地亞哥·拉蒙-卡哈爾無法想像的細節水平。
支持：大義