自尼古拉·尼古拉耶維奇·安尼切科進行開創性實驗以來，血脂與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD，如心肌梗死、卒中、猝死）之間的聯繫已被證實。Framingham研究在人體中證實了這種關係，而4S試驗確立了低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）與ASCVD之間的因果關係。從此，降低血脂成為大多數心血管疾病（CVD）患者管理的一部分。但是，關於LDL-C目標值一直在討論之中，而且隨著時間推移越來越低。歐洲心臟病學會委員（FESC）Thomas F Lüscher教授就目前血脂治療現狀分享了自己的觀點。
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LDL-C目標水平：越低越好
2019 ESC/EAS血脂異常管理指南基於大量的證據，在2016年版本的基礎上進行了更新。指南中指出，LDL-C和其他富含膽固醇載脂蛋白B的脂蛋白在動脈壁的滯留仍然是ASCVD的主要危險因素。近期幾項安慰劑對照試驗表明，在他汀類藥物基礎上添加依折麥布和/或PCSK9不僅可以進一步降低LDL-C，還可以降低ASCVD風險。
重要的是，較低的LDL-C值降低了未來發生心血管事件的風險，而且其臨床安全性得到了驗證，因此沒有限定臨界值，而是越低越好。也就是說，LDL-C值升高與ASCVD存在因果關係，降低LDL顆粒和其他含載脂蛋白B的脂蛋白可降低心血管事件的發生，且沒有明顯的限制。更為大膽的是，2019 ESC血脂異常管理指南建議根據ASCVD風險，將LDL-C目標水平降低到1.8 mmol/L、1.4 mmol/L，甚至1.0 mmol/L。
甘油三酯：下一個治療靶標
然而，隨著總LDL-C目標水平變得越來越低，降低LDL-C的標準仍有爭議，甘油三酯有可能成為高危ASCVD患者的下一個治療靶標。
REDUCE-IT試驗顯示使用icosapent ethyl對ASCVD患者的高甘油三酯血症有益。來自加拿大安大略省多倫多總醫院的Patrick Ryan Lawler等對高甘油三酯血症相關的ASCVD真實世界風險進行了量化，並估計了安大略省2,424,865名血脂異常成年患者的icosapent ethyl使用指征。結果發現，甘油三酯升高與ASCVD的風險相關，25％患有高甘油三酯血症的ASCVD患者控制了LDL-C。這些患者在人口統計學上與REDUCE-IT相似，事件發生率相近。結果提示，在患有ASCVD的患者中，高甘油三酯血症很常見，並且與一系列甘油三酯的較高事件發生率相關，多達1/4的患者可能是新興療法的候選者。
此外，流行病學和遺傳學研究證實，富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）及其殘留物是ASCVD的重要危險因素。雖然LDL-C是降脂治療的主要治療目標，但當前ESC指南中建議將反映富含甘油三酯的脂蛋白（例如載脂蛋白B和非HDL-C）作為次要目標用於風險評估。因此，控制高甘油三酯血症也成為ASCVD患者的一個治療目標。
甘油三酯的管理
目前高甘油三酯血症的治療方法包括藥物治療以及飲食和生活方式干預。現有的治療藥物包括貝特類藥物和ω-3脂肪酸，新興的治療方法包括反義寡核苷酸等各種生物製劑等。
圖1 空腹甘油三酯升高患者的治療流程
治療的第一步是實施生活方式干預，包括積極運動，控制脂肪和糖類的攝入，戒煙，以及改變其他不良生活習慣等。其次，建議使用他汀類藥物降低LDL-C，以降低血管風險；這與他汀類藥物相關的TRL自身降低無關。之前使用貝特類藥物、煙酸和CETP抑制劑的試驗並未提供確切的證據證明可降低ASCVD患者到最佳膽固醇水平。但是，最近和正在進行的研究表明，TRL與他汀類藥物治療的ASCVD患者的殘留風險有關。
新的和正在出現的數據，例如ω-3脂肪酸（大劑量icosapent ethyl）和選擇性PPAR調節劑（pemafibrate）可以識別受益於TRL降低的患者。基於對TRL分子途徑的進一步了解，臨床試驗中出現了新的治療靶標。其中包括APO C-III反義抑制劑（volanesorsen），血管生成素樣蛋白3反義抑制劑（evinacumab; ASO IONIS-ANGPTL3-LRx），腸二醯基甘油醯基轉移酶抑制劑（pradigastat）以及針對APO C-II和AV的治療藥物和血管生成素樣蛋白4。
總之，TRL已成為ASCVD患者殘留風險和治療目標的重要標誌。數項正在進行的試驗將報告新型藥理策略降低血清甘油三酯的功效。我們推測，在未來，除了降低LDL-C外，針對特定患者群體的TRL治療將成為血脂治療的重要組成部分。
參考來源：
1. Thomas F Lüscher.『The lower the better』 revisited: the new lipid targets in high risk patients. Eur Heart J . 2020;41(1): 1–3.
2. Patrick R Lawler, et al. Real-world risk of cardiovascular outcomes associated with hypertriglyceridaemia among individuals with atherosclerotic cardiovascular disease and potential eligibility for emerging therapies. Eur Heart J . 2020;41(1): 86–94.
3. Ulrich Laufs, et al. Clinical review on triglycerides. Eur Heart J . 2020;41(1): 99–109c.