本文報告1例經病理證實的ALK重排轉移性肺腺癌患者，在接受兩線ALK抑制劑治療後，疾病進展時出現EGFR L858R突變。在初步診斷時，檢測到腫瘤ALK表達，未檢測到EGFR突變。患者經一線克唑替尼和後續布格替尼治療後均達到持續部分緩解。布格替尼治療時，疾病進展，循環腫瘤DNA的液體活檢結果僅顯示EGFR L858R，經鎖骨上淋巴結腫瘤再次活檢證實了這一結果。患者最初接受培美曲塞和卡鉑治療，2個周期化療後加用厄洛替尼。聯合治療使患者獲得了部分緩解和輕微的不良反應。整個臨床過程表明最初存在兩個獨立的腫瘤克隆，在診斷時以ALK為主。對布格替尼初始應答後，隨後的突破性疾病進展與EGFR突變腫瘤亞群不受控制的生長有關。本文將對其獲得性耐藥的分子機制和治療策略進行討論。
背 景
在晚期肺腺癌中驅動基因（如EGFR和ALK）共存的情況鮮有報道。本文報告了1例ALK重排的轉移性肺腺癌患者，患者先前對2種ALK抑制劑反應良好，但隨後可能因未檢出的EGFR突變腫瘤克隆而導致治療失敗。本病例報告已從患者處獲得了知情同意。
病 例
患者男，65歲，長期吸煙40包年，2019年1月在香港瑪麗醫院被診斷為Ⅳ期右下葉肺腺癌伴右鎖骨上淋巴結和雙側肺內轉移。鎖骨上淋巴結細針穿刺（FNA）結果顯示腺癌，免疫染色顯示TTF-1呈瀰漫性強陽性，p40呈陰性，與肺起源相符（圖1A）。隨後進行分子檢測，通過等位基因特異性聚合酶鏈反應（PCR）技術，未發現EGFR突變，但免疫組化染色顯示ALK呈陽性（圖1B），未檢測到ROS1。！
圖1. 右側鎖骨上淋巴結FNA標本免疫組化染色。
根據臨床試驗方案，患者自2019年2月起接受克唑替尼（250 mg，每日2次）治療，部分緩解。患者於2019年11月疾病進展，胸部CT掃描顯示左肺上葉結節增大，顱腦MRI顯示右枕葉皮質下新發5mm病變。自2020年2月以來，在另一項臨床試驗中，全身性治療轉為布格替尼二線治療（在第1周每日90 mg治療後，每日180 mg），間隔CT掃描顯示疾病穩定，MRI顯示腦部病變消退。患者於2020年10月開始出現疾病進展，右側鎖骨上淋巴結腫大。進行血漿二代測序顯示僅發現EGFR L858R突變，未發現ALK變異或其他共突變。2020年12月對右側鎖骨上淋巴結進行重複FNA，證實為伴EGFR第21外顯子L858R突變的腺癌，但免疫組化染色未檢測到ALK蛋白（圖1C和D）。病理學家對患者2019年的FNA標本進行了複查和驗證，未見EGFR突變。血漿游離DNA也檢出EGFR L858R突變（等位基因分數為1.3%）。
該患者先前確診為ALK變異的肺腺癌，經布格替尼治療後證實為EGFR突變型肺腺癌，於2020年12月8日開始接受培美曲塞（500 mg/m²）和卡鉑（曲線下面積= 5），根據臨床試驗方案停用布格替尼。自2021年2月9日起，患者在化療的基礎上加用了厄洛替尼（每日150 mg）（代替奧希替尼，以應對經濟原因）。迄今為止，患者已完成了6個周期的雙藥化療，目前正在使用培美曲塞（第19個周期）聯合厄洛替尼維持治療。患者胸部X光片系列見圖2。重新評估的胸部CT掃描顯示部分緩解，左肺上葉腫塊縮小和淋巴管炎好轉（圖3）。顱腦MRI未見轉移。聯合治療的耐受性良好。
圖2. 患者的胸部X光片系列。
圖3. 患者的影像學圖像。
討 論
本文報道了1例罕見病例，由於2種ALK抑制劑治療ALK重排的轉移性肺癌失敗後，出現EGFR突變。在亞洲人群中，EGFR和ALK是NSCLC中最常見的2種可操作的驅動突變。既往文獻報道在1059例多灶性肺腺癌患者中，有4.71%的患者同時攜帶EGFR和ALK突變。在單灶肺腺癌患者中，EGFR/ALK共突變的發生率為0.83%。
本文患者最初確診為轉移性肺腺癌，僅伴有ALK重排。然而，經過兩線ALK靶向治療後，患者疾病進展，再次活檢時未發現ALK重排，卻新檢測到EGFR L858R突變。整個臨床過程提示存在兩個具有不同分子譜的獨立腫瘤克隆，最初以ALK重排為主。在接受ALK靶向治療後，最初次要EGFR驅動克隆被選擇過度生長，導致隨後的疾病進展。這一現象鮮有報道，但在選擇最合適的治療方案具有臨床意義。使用第二代ALK抑制劑時，疾病進展通常與獲得性耐藥ALK突變（例如G1202R）相關，這些突變可能僅對第三代抑制劑洛拉替尼敏感。本文病例報告指出，在獲得性耐藥時出現了不同的致癌驅動因素（最初可能以次要克隆的形式存在），這將進一步證明在使用ALK抑制劑期間，當疾病進展時，對腫瘤進行再活檢的必要性。這不僅可以提供有關ALK抑制劑的已知耐藥機制的信息，而且還可能揭示意想不到的發現，如另一種驅動突變（在沒有原始ALK重排的情況下），例如在本病例中，這具有重要的治療意義。與其改用另一種ALK抑制劑，全身化療聯合或不聯合其他靶向治療將是更合理的方法。以本文患者為例，全身化療可能控制殘留的ALK驅動的腫瘤克隆，而在EGFR驅動的肺腺癌中，EGFR酪氨酸激酶抑制劑聯合化療比酪氨酸激酶抑制劑單藥治療具有更好的疾病控制率和無進展生存期。
有趣的是，本文患者在克唑替尼失敗後接受布格替尼作為二線治療，布格替尼對EGFR和ALK突變體具有雙重抑制活性。在體外和體內實驗中，布格替尼也被發現對攜帶EGFR三重突變（C797S/T790M/激活突變）的肺癌有效。儘管如此，文中布格替尼治療時，發現EGFR突變體致敏的腫瘤生長不受控制，可能表明布格替尼單藥治療EGFR突變型肺腺癌缺乏臨床活性。這也與既往報道一致，即EGFR突變型肺癌的臨床有效治療策略是抗EGFR單克隆抗體聯合布格替尼，而不是使用布格替尼單藥治療。
本文患者最初確診為攜帶ALK重排的轉移性肺腺癌，在接受ALK靶向治療後發生疾病進展，再活檢後，確診為攜帶EGFR L858R突變（無共存的ALK重排）轉移性肺腺癌。該病例罕見且具有臨床意義。應提倡組織再活檢，以研究靶向治療的獲得性耐藥，這具有診斷和治療意義。
參考文獻：Leung JKC, Kwok WC, Leung ACF, Tsui P, Ho JCM. Emerging EGFR-mutated subclones in a patient with metastatic ALK-rearranged lung adenocarcinoma treated with ALK-targeted therapy: a case report. JTO Clin Res Rep. 2023;4:100542.