肝硬化腹水患者應該使用哪些利尿劑？如何用？

腹水是肝硬化患者失代償期的常見併發症，也是肝硬化疾病進展的重要標誌，一旦出現腹水，患者不僅出現腹脹等影響生活質量的症狀，而且常常繼發肝腎綜合徵、自發性腹膜炎、電解質紊亂、肝性腦病等一系列嚴重併發症，病死率明顯增加。因此，肝硬化患者腹水的防治是十分重要的。

利尿劑是肝硬化腹水綜合治療的重要手段之一，但臨床上常有一些患者因恐懼其不良反應不敢使用，或貪圖腹水快速消退而過度利尿從而引起腎損傷等併發症。為此，本報特邀天津市第三中心醫院韓濤教授為我們詳解肝硬化腹水患者利尿劑的規範使用。

韓濤教授

常見利尿劑有哪些？

臨床上治療肝硬化腹水的利尿藥物種類主要包括醛固酮拮抗劑、袢利尿劑及血管加壓素V2受體拮抗劑等。

螺內酯

螺內酯為臨床最常用的醛固酮拮抗劑，作用於遠曲小管和集合管，阻斷鈉-鉀和鈉-氫交換，促進水鈉排泄，利尿作用相對溫和。常見的不良反應有高鉀血症、男性乳房發育、女性月經失調等。腎素－血管緊張素－醛固酮系統活性增強是導致肝硬化鈉水瀦留、腹水形成的重要原因之一，螺內酯為醛固酮的競爭性抑制劑，是肝硬化腹水患者常用的基礎利尿藥物。

呋塞米

呋塞米為臨床最常用的袢利尿劑，其次為托拉塞米等。呋噻米主要通過抑制腎小管髓袢升支粗段與Na⁺、Cl^- 配對轉運有關的Na⁺-K⁺ATP酶，從而抑制NaCl的重吸收，導致水鈉排泄增多，其利尿作用較強，且存在明顯的劑量效應。對呋塞米應答不佳的患者可使用托拉塞米，托拉塞米的利尿效能也很強。常見的不良反應有體位性低血壓、低鉀、低鈉、低氯、心律失常等。

對於腹水較多的肝硬化患者，袢利尿劑聯合螺內酯的療效與安全性優於單用螺內酯。

托伐普坦

選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑是近年來倍受關注的新型藥物，它可以競爭性結合位於腎臟集合管主細胞上的V2受體，減少集合管對水的重吸收，主要包括托伐普坦等。

托伐普坦在治療肝硬化頑固性腹水和 (或)伴低鈉血症患者近期療效明顯，常見的不良反應有口渴、高鈉血症、過快糾正低鈉血症有發生滲透性脫髓鞘綜合徵的風險，低血容量低鈉血症為其禁忌證。

此外，還有其他類利尿藥物如噻嗪類利尿藥、非醛固酮拮抗類保鉀利尿藥等。氫氯噻嗪為常用的噻嗪類利尿藥，可通過抑制遠曲小管近端Na⁺-Cl^- 共轉運子，抑制NaCl的重吸收，促進鈉、氯、鉀離子的排泄；噻嗪類利尿劑的不良反應與呋塞米相似，且可引起糖代謝紊亂；非醛固酮拮抗類保鉀利尿藥如腎小管上皮細胞Na⁺通道抑制劑（鹽酸阿米洛利和氨苯蝶啶），螺內酯不能耐受患者，也可改用阿米洛利治療，此類藥物利尿效能較低，也可與噻嗪類或袢利尿劑聯合應用。

如何選擇利尿劑種類和劑量？

目前國內外有關肝硬化腹水利尿劑應用的指導性意見主要原則類似，但尚存在一定差異。歐美地區利尿劑的使用量較大，而我國利尿劑劑量相對較小，利尿劑聯合治療的啟動時機等也有不同。

目前臨床上多根據腹水的量、是否應答及其不良反應等情況來調整利尿劑的使用。根據腹水的量可分為1級（少量）、2級（中量）、3級（大量）。

我國2017年《肝硬化腹水及相關併發症的診療指南》推薦如下：

1級腹水或初發腹水可單獨給予螺內酯，一般推薦起始劑量40~80 mg/d，1~2次/d口服，若療效不佳時，3~5天遞增或聯合呋塞米。一般而言，螺內酯常規用量上限為100 mg/d，最大劑量400 mg/d；呋塞米起始劑量20~40 mg/d，3~5天可遞增20~40 mg，用量可達80 mg/d，最大劑量160 mg/d。

2/3級腹水或復發性腹水，起始即推薦螺內酯與呋塞米聯合使用，初始劑量螺內酯80 mg/d，呋塞米40 mg/d，3~5天可遞增或調整。對呋塞米應答不佳的患者可使用托拉塞米。對於2/3級腹水、復發性腹水患者，當常規利尿藥物治療應答差者，可應用托伐普坦，一般推薦15 mg/d，根據服藥後8小時、24小時的血鈉濃度與尿量進行劑量調整，最大劑量60 mg/d，最低劑量3.75 mg/d，鑒於其並不能根本改變患者基礎疾病的病理生理，故一般連續應用不超過30天。

對於大量放腹水的患者可給予特利加壓素聯合白蛋白，從而有效預防因大量放腹水引起的循環功能障礙和肝腎綜合徵。

利尿劑療效評估與停藥時機判斷

利尿藥物治療應答反應（顯效、有效和無效）可通過24小時尿量、下肢水腫及腹圍等指標綜合評估。

顯效：24小時尿量較治療前增加1000 ml以上為「顯效」；若治療後下肢已無腫，完全看不到壓痕，為顯效；治療後腹圍減少2 cm以上為顯效。

有效：24小時尿量較治療前增加500~1000 ml為「有效」；若治療後下肢僅可見壓痕，輕度水腫，為有效；腹圍減少但不足2 cm為有效。

無效：24小時尿量較治療前增加小於 500 ml為「無效」；若治療後下肢可見明顯壓痕，重度水腫，為無效；若腹圍無減少，或因腹水增多而有所增加，則視為無效。

此外，監測隨機尿Na/K值，也有助於評估利尿藥物的治療應答反應。如果尿Na/K＞1或尿鈉排泄＞50 mEq/d，提示利尿藥物治療有應答反應。治療有效的患者體重也會明顯減輕，如果患者4天內體重平均下降不足0.8 kg/d，尿鈉排泄少於50 mEq/d，或已經控制穩定的腹水4周內復發，腹水增加至少1級，可視為腹水治療無應答或應答不佳。對於應答不佳和頑固（難治）性肝硬化腹水，臨床上也應注意除外是否合併感染、腫瘤等其他原因。

對於Child-pugh B和C級的肝硬化腹水患者，如果其肝臟功能及門靜脈高壓不能恢復穩定，可能需要長期維持利尿藥物治療。經短期治療，患者腹水明顯減少，如無相關併發症或顯著不良反應，利尿劑治療可減量，但不宜過快，需要注意兼顧肝功能是否穩定改善等因素綜合考慮。一旦腹水基本消退，利尿劑的種類與劑量可視情況穩步調整，減至最低有效劑量維持，隨著肝臟功能的逐步改善，也可進一步減少。

鑒於腹水是肝硬化失代償期的標誌性臨床表現之一。因此，當肝硬化腹水患者經有效的綜合治療已穩定恢復至代償期、無腹水、肝功能持續保持正常或Child-pugh A級時，可以考慮停藥觀察。

加強監測利尿劑相關不良反應

在使用利尿劑治療時，臨床醫生應注意既要避免肝功能尚沒恢復，過快不合理減量或停用利尿劑，從而導致腹水反覆發生；又要避免貪圖腹水短期快速消退而過度使用利尿劑，從而出現電解質紊亂、肝腎綜合徵、肝性腦病、低容量循環障礙等嚴重併發症。密切監測利尿劑相關不良反應，及時調整治療。

利尿劑相關早期不良反應多出現在治療1~2周左右，尤其是啟動利尿劑的第1周，醫生應密切監測患者病情變化。伴有消化道出血、腎損傷、肝性腦病、低鈉血症、血鉀濃度異常的肝硬化腹水患者，在啟動利尿劑治療之前應注意改善上述異常狀況，使用時也應謹慎，並密切監測。如出現嚴重的低鈉血症（血鈉濃度小於125mmol/L）、急性腎損傷、肝性腦病惡化、肌肉痙攣無力，應停止利尿劑治療；如發生嚴重的低鉀血症（血鉀濃度小於3 mmol/L），應停止呋塞米等排鉀利尿劑，如出現嚴重的高鉀血症（血鉀濃度大於6 mmol/L），應停止螺內酯等保鉀類利尿藥物。

此外，有研究發現，非甾體抗炎藥（NSAIDs）有進一步增加鈉瀦留、低鈉血症和急性腎損傷的風險；血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑類藥物α1 腎上腺受體阻滯劑可引起患者血壓降低，也有增加急性腎損傷的風險；氨基糖苷類藥物具有潛在的腎毒性，造影劑對於腎功能正常的腹水患者可以使用，但對腎功能異常患者也存在增加腎損傷的風險。因此，目前國內外指南建議肝硬化腹水的患者慎用上述藥物，如臨床上的確需要使用，一定要做好充分評估並做好急性腎損傷等風險防控。

重視基礎疾病的綜合治療

鑒於肝硬化腹水形成機制十分複雜，如肝功能不全、門靜脈高壓、腎素-血管緊張素-醛固酮系統失衡、低蛋白血症、淋巴回流障礙等多種因素均參與其中。利尿劑僅是改善患者水鈉瀦留症狀的措施之一，其療效的發揮與相關併發症的減少，不僅與藥物的規範使用密切相關，還有賴於基礎疾病及其併發症綜合治療措施的有效落實，如針對病因的治療、合理規範的營養干預、肝硬化其他併發症的防治、基礎肝病肝功能及門靜脈高壓是否能明顯改善。

肝病患者的營養問題需要引起高度重視，並給予科學規範的營養干預，減少患者或醫源性因素引起的營養不良。近期中華醫學會頒布的終末期肝病臨床營養指南對肝硬化腹水的營養干預具有十分重要的指導意義，值得大家認真學習。

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編輯 | 徐嘉惠