2019年第42屆聖安東尼奧乳腺癌研討會(SABCS)將於2019年12月10-14日在美國德克薩斯州聖安東尼奧舉辦，SABCS大會是基礎、轉化和臨床癌症研究專業人士的首要會議，因發表世界各地的最新乳腺癌研究數據而聞名全球。今天我們給大家帶來乳腺癌領域重要研究進展。
01
APHINITY (BIG 4-11)研究：
化療+曲妥珠單抗+培妥珠單抗 vs 化療+曲妥珠單抗的中期總體生存率分析
GS1-04. Interim overall survival analysis of APHINITY (BIG 4-11): A randomized multicenter, double-blind, placebo-controlled trial comparing chemotherapy plus trastuzumab plus pertuzumab versus chemotherapy plus trastuzumab plus placebo as adjuvant therapy in patients with operable HER2-positive early breast cancer
APHINITY（BIG 4-11）研究是一項隨機多中心，雙盲，安慰劑對照試驗，比較了化療+曲妥珠單抗+培妥珠單抗 vs 化療+曲妥珠單抗+安慰劑作為可手術治療的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療的療效差異。也是乳癌的一大熱點臨床試驗。
APHINITY研究進一步證實曲妥珠單抗帕妥珠單抗聯合化療用於輔助階段可以顯著改善HER2陽性早期乳腺癌iDFS率，然而總體人群中iDFS獲益率的差值很小。如何優化人群，使雙靶向治療用於最合適的患者呢？亞組分析顯示淋巴結陽性及HR陰性患者獲益更多。根據APHINITY研究結果以及既往數據，NCCN指南支持曲妥珠單抗＋帕妥珠單抗新輔助治療後持續沿用作為輔助治療。
中國參加APHINITY研究共入組558例患者（包括大陸372例、香港和台灣共186例），中國亞組患者的有效性與安全性結果與全球人群一致，所以帕妥珠單抗在CFDA最近也獲得了批准。這個是提示了它在輔助治療中的價值。
此次中期總體生存率分析於2019年12月11日，當地時間上午 9:30—9:45 在Hall 3廳上開講。
02
OlympiAD 研究：最新跟進結果以及OS亞組分析
PD4-03. OlympiAD extended follow-up for overall survival and safety: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer
OlympiAD是一項III期隨機，對照，開放標籤試驗， OlympiAD研究已經證實，gBRCA突變、HER2陰性的轉移性乳腺癌患者選擇PARPi奧拉帕利治療，相比於醫師選擇的化療TPC，奧拉帕利治療顯著改善了PFS，兩組的mPFS分別為7.0個月 vs 4.2個月，HR = 0.58(95 % CI ：0.43， 0.80;P = 0.0009)，即相比於標準化療方案，奧拉帕利治療的中位PFS提高了69%，降低了40%以上的疾病進展或死亡風險。且無論患者激素受體狀態如何，在HR+BC和TNBC亞組中均觀察到奧拉帕利的獲益，即奧拉帕利組對比TPC組降低疾病進展或死亡風險。在次要終點PFS2的評估上，相比於TPC，奧拉帕利治療的PFS2顯著提高(mPFS2分別為13.2個月和9.3個月;HR = 0.57;95 % CI：0.40， 0.83;P=0.0033)，表明在首次進展後仍然獲益。另一次要終點ORR對比顯示，奧拉帕利組明顯更高，達到60%，相比之下，TPC組為29%。
截至數據截止（2019年3月3日），有223例患者死亡（數據成熟度為73.8％），其中olaparib組有24例患者（11.7％），TPC組有9例患者（9.3％）繼續進行研究治療，沒有患者繼續接受指定的TPC。此時有14例患者（6.8％）繼續使用奧拉帕尼。在這少數的基線期患者中位年齡為42.5歲，未接受過mBC化療的患者為42.9％，TNBC為57.1％，BRCA1突變為50.0％，肝轉移為42.9％，≥2個轉移部位為57.1％ 。olaparib組的中位隨訪時間為18.9個月，TPC組的中位隨訪時間為15.5個月（接受檢查的患者分別為40.7和29.2個月）。
OS關鍵亞組分析，如圖所示，奧拉帕尼組的總研究治療持續時間中位數為251天，而TPC組為105天，而無TPC患者中有8.8％的奧拉帕尼患者接受了3年以上的治療。在延長的隨訪期間，沒有懷疑與奧拉帕尼治療有關的新的嚴重不良事件，包括無骨髓增生異常綜合症/急性髓性白血病的報道。
03
DESTINY-Breast01初步結果於SABCS發布
GS1-03. [Fam-] trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) in subjects with HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with T-DM1: A phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-Breast01)
Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) 是一款靶向HER2的抗體偶聯藥物，相比Kadcyla (首個獲批的HER2-ADC)，DS-8201創新了偶聯的小分子，具有更強的穿透性、更高的DAR。
2019年09月09日，第一三共和阿斯利康聯合開發的HER2-ADC藥物Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201) 率先在日本遞交上市申請，適應症Kadcyla經治的HER2+轉移性乳腺癌，註冊臨床試驗DESTINY-Breast01。這是該藥物一個里程碑進展的試驗，將於今年的SABCS大會公布，具體時間為December 11, 2019, 9:15 AM - 9:30 AM。
04
HER2CLIMB試驗：Tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱治療晚期HER2陽性乳腺癌
GS1-01 . Tucatinib vs placebo, both combined with capecitabine and trastuzumab, for patients with pretreated HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases (HER2CLIMB)
Tucatinib治療HER2陽性乳腺癌的關鍵性HER2CLIMB試驗的積極頂線結果。Tucatinib是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，對HER2具有高度選擇性。此前，Tucatinib已被FDA授予治療乳腺癌腦轉移患者的孤兒藥資格。
HER2CLIMB是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、陽性藥物對照試驗，在局部晚期不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌患者中開展，將Tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用藥方案與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用藥方案進行了對比。該試驗入組的患者先前接受過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1(Ado-Trastuzumab Emtansine)治療，47%的患者在入組研究時存在腦轉移。
結果顯示，該試驗達到了無進展生存期(PFS)主要終點：與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱方案表現出更優的療效、將疾病進展或死亡風險顯著降低了46%(HR=0.54[95%CI:0.42-0.71]，p<0.00001)。在中期分析時，該試驗也達到了2個關鍵次要終點。與曲妥珠單抗+卡培他濱治療組相比，Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱治療組的總生存率有所提高、死亡風險降低34%(HR=0.66[95%CI:0.50-0.88]，p=0.0048)。對於基線時有腦轉移的患者，與曲妥珠單抗+卡培他濱方案相比，Tucatinib+曲妥珠單抗+卡培他濱方案也顯示出優越的PFS數據、將疾病進展或死亡風險顯著降低了52%(HR=0.48[95%CI:0.34-0.69]，p<0.00001)。
該試驗中，Tucatinib與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合用藥的安全性良好。其他結果將於12月11日在2019年聖安東尼奧乳腺癌研討會上公布，具體時間是：8:45 AM - 9:00 AM Hall3
除了HER2CLIMB試驗之外，研究人員正在開展另一項III期臨床試驗HER2CLIMB-02，評估Tucatinib與T-DM1聯合用藥方案和T-DM1單藥方案治療局部晚期不可切除性或轉移性HER2陽性乳腺癌。
05
SOPHIA study：margetuximab +化療治療經治的HER2陽性乳癌患者的二次OS分析。
GS1-02. Phase 3 SOPHIA study of margetuximab + chemotherapy vs trastuzumab + chemotherapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior anti-HER2 therapies: second interim overall survival analysis
Margetuximab是一款FC片段優化的靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的單克隆抗體藥物。具有與曲妥珠單抗相似的HER2結合和抗增殖作用，同時其工程化的Fc結構域能夠增強免疫系統的參與。
SOPHIA是一項頭對頭、隨機、開放標籤研究，正在評估Margetuximab+化療相對於曲妥珠單抗+化療治療HER2陽性轉移性乳腺癌患者的療效和安全性。入組研究的患者必須在轉移性疾病治療中接受過至少2種HER2靶向療法，或接受過帕妥珠單抗（新）輔助治療和至少一種HER2靶向療法治療轉移性疾病，轉移性疾病中總的療法不超過3種療法。
該研究共入組了536例患者，這些患者之前均已接受過曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療，約90%患者還接受過Ado-Trastuzumab Memtansine治療。研究中，這些患者以1:1比例被隨機分配進入2個治療組，接受每3周一次靜脈輸注15mg/kg劑量Margetuximab（n=266）或每3周一次靜脈輸注6mg/kg（或8mg/kg的負荷劑量）曲妥珠單抗（n=270），同時接受4種化療藥物中的一種（卡培他濱、艾立布林、吉西他濱、長春瑞濱，劑量按標準劑量）治療。
今年5月公布的結果顯示，研究達到無進展生存期（PFS）主要終點：與曲妥珠單抗+化療組相比，Margetuximab+化療組疾病進展或死亡風險降低24%（中位PFS：5.8個月 vs 4.9個月）。
攜帶CD16A（FcγRIIIa）158F等位基因的探索性亞組中，與曲妥珠單抗+化療組相比，Margetuximab+化療組疾病進展或死亡風險降低32%（中位PFS：6.9個月 vs 5.1個月）。次要終點總緩解率（ORR），Margetuximab+化療組為22%，曲妥珠單抗+化療組為16%。
本次大會會公布，在270例患者死亡後進行第二次預先指定中期總生存期（OS）分析的結果以及更新的安全性。結論：與曲妥珠聯合化療相比，Margetuximab聯合化療治療HER2 + MBC的患者可改善PFS和安全性。CD16A基因分型表明，攜帶158F等位基因的患者獲益更大。比較Margetuximab+化療和曲妥珠單抗+化療患者的OS的成熟數據將為表征MBC患者該方案的臨床活性提供重要的新見解。
06
O藥聯合化療+貝伐單抗一線治療HER2陰性乳腺癌，DCR達96.4%
評估O藥+紫杉醇+貝伐單抗治療轉移性乳腺癌（MBC）患者（pts）的有效性和安全性。方法：這是II期，多中心，單臂研究評估nivolumab +紫杉醇+貝伐單抗聯合治療作為HER2-MBC pts一線治療的療效和安全性。
從2018年2月到2018年10月，招募了57名女性HER2- MBC患者。激素受體陽性（HR +）的患者為39分（68％），三陰性乳腺癌（TNBC）的患者為18分（32％）。患者在第1、15、24、15天紫杉醇90 mg / m2，在第1、8、15天接受紫杉醇，每4周在第1、15天接受貝伐單抗10 mg / kg，直至疾病進展或出現無法忍受的毒性。主要終點是通過獨立的中央評估得出的客觀反應率（ORR）。主要的次要終點包括疾病控制率（DCR：CR + PR + SD），無進展生存期（PFS），總生存期和毒性。
結果：根據研究者評估，ORR為75.4％，DCR為96.4％。HR +乳腺癌患者的ORR為71.7％（28/39），TNBC患者為83.3％（15/18）。中位隨訪時間為10.7個月，未達到中位PFS，12個月時PFS率為75.8％（95％CI：60.9-86.2）。未達到中位OS，且12個月時OS率為87.1％（95％CI：70.7-94.9）。在數據截止日（2019年6月1日），仍有35分（59％）仍在接受治療。所有患者的AE≥1；58％的患者具有3級或4級AE，而17％的患者具有3級或4級免疫相關的AE。22％的患者患有嚴重的AE（SAE），而12％的患者患有與nivolumab相關的SAE。在患有nivolumab相關SAE的患者中，有71％從SAE中康復。沒有觀察到與治療有關的死亡。通過獨立的中心評估和在腫瘤組織上的PD-L1表達以及對應ORR的主要終點將在研討會上介紹。結論：這是第一項研究，表明O藥與紫杉醇聯合貝伐單抗聯合作為HER2-MBC的一線治療的有希望的療效。這種乳腺癌的三重組合策略值得進一步研究。
07
BROCADE3研究：veliparib聯合卡鉑/紫杉類一線治療HER2-/ gBRCA突變晚期/轉移性乳腺癌，PFS為16.6個月
既往該研究入組gBRCA1/2突變轉移性乳腺癌，既往接受≤2線的細胞毒性治療的患者，於第-2-5天接受veliparib (120 mg/bid)或安慰劑，同時接受卡鉑 (AUC 6, d1)和紫杉醇 (80 mg/m2, d1, 8,15)治療。研究發現PARPi聯合鉑類方案化療疾病進展風險降低了29%，veliparib +卡鉑/紫杉醇組和安慰劑+卡鉑/紫杉醇組的中位PFS中位數分別為14.5個月、12.6個月，veliparib的75％PFS為39.9個月，而安慰劑為20.7個月。但血液學毒性發生率有所增高，≥3級的血小板減少及貧血發生率分別為25%和27%。
本次SABCS大會公布veliparib聯合卡鉑/紫杉類一線治療HER2-/ gBRCA突變晚期/轉移性乳腺癌數據，主要終點為研究人員評估的PFS。次要終點包括總生存期（OS），臨床受益率（CBR）和客觀緩解率（ORR）。
結果：在ITT人群中，有337例患者（占整個隊列的81％）作為第一線接受治療，並被隨機分為veliparib加C / P（165例）和安慰劑加C / P（172例）。每組中有81％的患者未曾進行過化療，接受veliparib+ C / P治療的患者中位PFS較安慰劑+ C / P更長（16.6 個月 vs 13.1 個月）（表）。安慰劑加C / P引起嚴重AE患者所占比例為30.9％，veliparib+C / P的患者為33.1％。導致藥物終止的AE比例為：安慰劑加C / P為10.8％，veliparib加C / P為15.6％。結論：在HER2陰性晚期/轉移性乳腺癌和生殖系BRCA1 / 2突變的患者一線治療中， veliparib聯合C / P治療的中位PFS較安慰劑聯合化療組的治療有所改善。這種益處是持久的，有25％的患者存活並且在近4年內無進展。
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KEYNOTE-119：高TIL與pembro的臨床療效顯著相關，但與化療無關
PD5-03. Relationship between tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and outcomes in the KEYNOTE-119 study of pembrolizumab vs chemotherapy for previously treated metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC)
Keynote119（NCT02555657）為一項多中心的III期研究，納入622例經治的三陰乳腺癌（TNBC）患者，隨機分為K藥單藥（200mg，3周一次）或化療單藥（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱或長春瑞濱）治療。主要研究終點為OS，次要研究終點包括PFS，ORR，DCR及DOR。默沙東官網及Onclive上公布，與化療相比，K藥後線治療TNBC未能達到預先設定的OS優勢。
在接受536/622（86.2％）治療的患者中可評估TIL，其中K藥組有273例 ；化療組為263 例。TIL的中位數分布為5％（IQR，14％）。Pembro組的反應者的TIL水平顯著高於無反應者，而非化療組。TIL水平作為連續變量與在Pembro中測試的所有臨床結局均顯著相關（P <0.05），而與化療無關（表）。
TILs <5％的患者的中位OS和18個月OS率（pembro vs chemo）分別為5.9 vs. 8.8 mo和15％vs 27％；對於TIL≥5％的患者，分別為12.5對11.3月和35％對27％。
結論：高TIL與pembro的臨床療效顯著相關，但與化療無關。中位數TIL（≥5％）的三陰乳癌患者可以從K藥終獲益。
09
Atezolizumab聯合T-DM1或聯合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療HER2+乳腺癌
Atezolizumab聯合化療治療HER2陰性乳腺癌的IB期試驗顯示促進免疫微環境
PD1-05. Atezolizumab in combination with trastuzumab emtansine or with trastuzumab and pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer and atezolizumab with doxorubicin and cyclophosphamide in HER2-negative breast cancer: Safety and biomarker outcomes from a multi-cohort Phase Ib study
GO29831（NCT02605915）是一項多隊列Ib研究，在臨床數據截止時（2018年12月17日），該研究共納入8個隊列，共76例乳癌患者。聯合使用抗-HER2療法的前兩個聯合周期對SOC方案預期的病理完全緩解率（pCR）無不利影響。atezolizumab+ T-DM1或atezolizumab + 曲妥珠單抗 + 帕妥珠單抗治療HER2 +早期乳腺癌（eBC）和轉移性乳腺癌（mBC）中均觀察到表達PD-L1的腫瘤浸潤免疫細胞的增加。CD8+ T細胞的持續增加僅在eBC中觀察到腫瘤區域中的腫瘤。在eBC中使用atezo + T-DM1和atezo + T + P觀察到與抗原呈遞，溶細胞活性和免疫檢查點相關的RNA基因標誌的增加，而B細胞（P = 0.0322）和T細胞的統計學顯著增加僅在atezo + T + P組中觀察到（P = 0.0049）。這8組合是可以耐受的，並且是安全性的。生物標誌物分析表明，將atezo與曲妥珠單抗+帕妥珠單抗或T-DM1結合可促進腫瘤微環境中適應性免疫系統的激活。
10
與22C3 / SP263 相比，VENTANA PD-L1 SP142 IHC測定法（IC≥1％）是唯一經臨床驗證的選擇伴有mTNBC的患者進行Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇治療的伴隨測定法
PD1-07. Exploratory analytical harmonization of PD-L1 immunohistochemistry assays in advanced triple-negative breast cancer: A retrospective substudy of IMpassion130
三陰性乳腺癌免疫治療的最新進展。對於TNBC這類預後最差、異質性較強、缺少明確靶點分型的乳腺癌，傳統治療手段多年來未取得明顯的進展。近年來免疫治療在其他瘤種取得重大突破，緊接著IMpassion130結果的發布，標誌著乳腺癌進入了免疫治療時代。該研究首次證實PD-L1+TNBC可以從Atezolizumab聯合化療中獲益，對比白蛋白紫杉醇的單藥，免疫治療聯合化療的治療方案為PD-L1+患者帶來了7.5個月的PFS獲益和25個月的OS獲益。基於IMpassion130的研究結果，FDA加速審批阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇用於PD-L1陽性mTNBC一線治療的適應症，同步批准了Ventana SP142檢測PD-L1狀態的伴隨診斷，同時在2019年v1版NCCN指南中也將阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇的方案作為PD-L1陽性mTNBC一線治療推薦（2A類證據）。隨後在今年ESMO報道的IMpassion130亞組的探索性回顧分析顯示，對比22C3和SP263檢測試劑，SP142檢測PD-L1陽性是Atezolizumab治療獲益的最佳預測指標。今年SABCS大會上2019年12月11日，當地時間下午5:00—7:00 在Night Ballroom 1&2開講。