以下文章來源於極端製造 IJEM ，作者Editorial Office
天然骨組織固有的壓電電位在調節生理代謝活動如骨骼生長、結構重塑和骨缺損修復中起著至關重要的作用。近年來，壓電材料在模擬重建骨組織電微環境方面的獨特優勢得到了廣泛的關注。然而，傳統成形策略在製造個性化仿骨生物壓電支架方面仍存在局限性，阻礙了其發展與應用推廣。3D/4D列印技術基於離散材料的逐層成形和堆疊原理，在製造形狀更為複雜的生物壓電支架方面表現出突出的優勢。尤其是，4D列印功能轉換的智能生物壓電支架可響應外部刺激以提供一個隨時間變化的、可實時編程的骨組織電微環境，促進骨再生。
近期，華中科技大學材料科學與工程學院、材料成形與模具技術全國重點實驗室、增材製造陶瓷材料教育部工程研究中心的陳安南博士、蘇瑾博士、李銀晉碩士生、張海波教授、史玉升教授、閆春澤教授，和香港城市大學呂堅院士在SCI期刊《極端製造》（International Journal of Extreme Manufacturing, IJEM）上共同發表《3D/4D列印生物壓電智能支架用於下一代骨組織工程》的綜述，從材料選擇、列印工藝和誘導策略等方面系統討論了3D列印生物壓電支架的最新研究進展和局限性（如圖1所示）。最後，重點強調了4D列印形狀/性能/功能轉換智能生物壓電支架在骨組織工程中的潛在應用和未來挑戰。
/ 亮點
介紹了生物壓電材料引導細胞行為和骨組織工程的重要發現；
討論了生物壓電材料3D列印策略的優點和局限性；
概述了4D列印智能生物壓電支架的挑戰和未來展望。
圖1 從壓電材料、列印工藝、誘導方法及潛在應用等角度概述3D/4D列印生物壓電支架【直接墨水書寫（DIW）、熔融沉積建模（FDM）、粘結劑噴射（BJ）、選擇性雷射燒結（SLS）、數字光處理（DLP）和雙光子聚合（TPP）】。
/ 研究背景
天然骨骼的固有電生理特徵在調節代謝活動如生長、結構重塑和骨修復中起著至關重要的作用。1957年，Fukada和Yasuda首次發現了天然骨的壓電效應。2012年，Lipieca等人首次利用紅外光譜在分子水平上證明了這種壓電效應。此後，骨組織的壓電性及其在調節細胞代謝活動、促進骨再生和重塑中的作用得到了廣泛的研究。具有固有壓電特性的生物壓電材料在電微環境重建方面表現出突出的優勢。迄今為止，已經開發出多種應用於骨組織工程的生物壓電材料（如聚合物、陶瓷及其復合材料等）以及相應的增材製造技術，以實現複雜的患者定製骨支架的製造。值得注意的是，在非侵入性超聲刺激下生物壓電支架可重建骨組織的生理電微環境，這種響應外部刺激的可編程功能轉變行為，也被定義為4D列印，可以為智能生物壓電支架提供一種潛在的先進位造策略。在本文中，陳安南博士等人系統分析了3D/4D列印生物壓電支架製造的研究現狀和存在的局限性，並指出未來的需求，為下一代骨組織工程的3D/4D列印智能支架的潛在應用提供指導和啟示。
/ 最新進展
最新進展主要分為三個部分：生物壓電支架的3D列印技術；智能生物壓電支架的4D列印策略；重建生理電微環境的誘導策略。首先，從材料選擇、列印工藝和誘導策略等方面系統討論了3D列印生物壓電支架的最新研究進展和局限性。其次，討論了形狀/性能/功能轉換智能生物壓電支架4D列印策略及其未來挑戰。最後，討論了4D列印智能生物壓電支架臨床應用中重建生理電微環境的誘導方法，如部分組織活動或人體運動，低強度脈衝超聲照射，交變電場驅動磁致伸縮等。
生物壓電支架的3D列印技術：3D列印在製造複雜的患者定製化生物壓電支架方面表現出突出的優勢。目前，常用的生物壓電支架3D列印技術主要包括：materials extrusion，binder jetting，laser powder bed fusion和vat photopolymerization（VPP）。其中VPP已被開發出多種亞種技術（如圖2所示），具有3D列印解析度高和結構保真度高等優勢，在製造具有超精細特徵和極高結構可控性的生物壓電骨支架方面已表現出巨大潛力。
圖2 光固化成形。（a）常見光固化成形技術原理與列印解析度比較【立體光刻（SL）、數字光處理（DLP）、體積增材製造（VAM）、投影微立體光刻（PµSL）和雙光子聚合（TPP）】。（b）DLP成形不同孔隙率的多孔鈦酸鋇（BT）陶瓷支架；（c）變孔隙率BT陶瓷壓電係數與抗壓強度變化趨勢線；（d）100 MPa壓力下變孔隙率BT陶瓷的電位分布。（e-f）TPP成形納米復合壓電支架以及培養物中的羥基磷灰石螢光圖像。（b-d）經許可轉載。版權所有（2022）Elsevier。（e-f）經許可轉載。版權所有（2015）American Chemical Society。
智能生物壓電支架的4D列印策略：4D列印一個廣泛認可的定義是，3D列印構件在暴露於某些物理、化學或生物刺激下，其形狀、屬性和功能會隨著時間的推移而變化。隨著原生骨骼中固有壓電性的發現及其在促進骨修復中的作用的突出，4D列印的形狀/功能改變生物壓電支架被廣泛認為是潛在的下一代骨修復智能植入物（如圖3所示）。值得注意的是，精確控制壓電支架在特定刺激下形狀/性質/功能的可逆變化及其對細胞行為的影響規律，是其被定義為4D列印技術的關鍵，也是其區別於傳統生物壓電支架的主要區別。
圖3 4D列印智能生物壓電支架用於骨組織再生。（a-b）4D列印智能生物壓電植入物概念及應力誘導電微環境重建。（c-d）4D列印生物壓電支架響應超聲刺激影響細胞增殖；（e）由PLA和PCL組成的4D Janus支架作為換能器對超聲刺激作出反應；（f）4D列印支架通過激活Ca2+電壓門控通道增強成骨分化。（a-b）經許可轉載。版權所有（2019）John Wiley and Sons。（c-f）經許可轉載。版權所有（2021）Springer Nature。
重建生理電微環境的誘導策略：對於4D列印生物壓電支架，細胞水平的形狀/性能/功能變化和生理電微環境重塑的誘導策略尤為重要。圖4展示了現階段常見的生物壓電材料重建生理電微環境的誘導策略。其中，低強度脈衝超聲輻照誘導生物壓電材料的電微環境具有操作簡單、穿透性高、指向性強、微創/無創等突出優點，但超聲照射與壓電材料、三維結構之間的相互作用及其應力-極化轉換效率對誘導表面電位調節機制仍需深入挖掘。
圖4 生物壓電材料重建電微環境的誘導策略。（a-b）關節運動負荷對電磁的直接誘導。（c-d）低強度脈衝超聲無創誘導。（e-f）交變電場驅動的磁致伸縮壓電效應。（a-b）經許可轉載。版權所有（2022）The American Association for the Advancement of Science。（c-d）經許可轉載。版權所有（2022）American Chemical Society。（e-f）經許可轉載。版權所有（2021）American Chemical Society。
/ 未來展望
生物壓電支架的3D/4D列印技術充分融合了材料科學、機械工程、生物工程等多學科的優勢，其巨大發展需要多學科的共同努力。從材料科學的角度來看，生物壓電支架的組成-結構-性能-功能關係有待進一步的實驗和計算研究，以拓寬生物壓電材料的選擇範圍。從機械工程角度出發，需要將先進的增材製造技術與超材料仿生策略進行更深層次的結合，才能實現應力-極化轉換能力的精確調控。從生物工程角度來看，需要開發新型無創誘導電鏡重建策略和先進的機器學習技術，以提升下一代智能生物壓電骨再生支架的智能化水平。在多學科研究的共同努力下，3D/4D列印有望很快充分發揮其潛力，為下一代骨組織工程應用創造智能生物壓電支架。同時，3D/4D列印技術的廣泛採用也應該從智能製造、仿生醫學和機器學習等一些前沿技術中獲得靈感。
論文引用信息：
Chen A N, Su J, Li Y J, Zhang H B, Shi Y S, Yan C Z, Lu J. 2023. 3D/4D printed bio-piezoelectric smart scaffolds for next-generation bone tissue engineering. Int. J. Extrem. Manuf. 5 032007.
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