黑色素瘤是一類起源於黑色素細胞的高度惡性腫瘤，多發生於皮膚、肢端、黏膜等部位。據統計，我國每年新增黑色素瘤患者約2萬人，超過一半的患者確診時已處於晚期。黑色素瘤惡性程度和致死率較高，治療難度大，傳統手術和放化療制約較大，而基因檢測為黑色素瘤患者帶來了個體化的診療策略。
針對基因檢測在黑色素瘤診療中的意義，小編整理了幾個問題：1.中國黑色素瘤患者目前診療現狀如何？2.黑色素瘤患者靶向治療應關注哪些基因檢測？3.為什麼早期術後的黑色素瘤患者有必要檢測BRAF突變？4.NRAS突變對於黑色素瘤患者有哪些指導意義？5.晚期黑色素瘤患者有哪些免疫治療方案可以推薦？
本期的【繪真有約·大咖答疑】非常榮幸邀請到了鄭州市第六人民醫院中西醫結合腫瘤科主任——朱眉教授，針對上述問題做了簡要解答。
朱眉 教授
鄭州市第六人民醫院中西醫結合腫瘤科主任
國家二級心理諮詢師
中國抗癌協會會員
河南省抗癌協會藥物臨床研究專業委員會副主委
中國抗癌協會腫瘤心理專業委員會副主委
河南省化療專業委員會常務委員
中國腫瘤防治聯盟河南省聯盟專業委員會常務委員
抗癌科普協會首席科普專家
繪真：中國黑色素瘤患者目前診療現狀如何？
朱眉教授：黑色素瘤是一類起源於黑色素細胞的高度惡性腫瘤，多發生於皮膚、肢端、黏膜等部位。據統計，在我國，每年新增黑色素瘤患者約2萬人，超過七成患者的發病部位位於肢端和黏膜部位，超過一半的患者確診時已處於晚期。雖然黑色素瘤患者生活中相對比較罕見，但惡性程度和致死率較高、治療難度大，且病灶一旦發生轉移，患者的5年生存率僅有4.6%，治療形勢相當嚴峻。傳統上，早期的患者還是主要依靠手術治療，而晚期不可切除的黑色素瘤患者，化療和放療則是首選，但存在敏感性差、有效率僅有10%-15%左右，也制約著放化療的療效。所以，探索新的治療方式成為黑色素瘤患者治療的必然趨勢。近些年來，隨著免疫和靶向治療的發展，黑色素瘤患者的藥物治療也逐漸由傳統的放化療方案轉為靶向治療和免疫治療方案。隨著分子層面的治療模式的揭開，大大豐富了黑色素瘤患者的個體化治療的選擇。
繪真：黑色素瘤患者靶向治療應關注哪些基因檢測？
朱眉教授：在黑色素瘤全程管理中，根據基因檢測指導靶向藥物的治療是重要的治療手段。2022年《CSCO黑色素瘤診療指南》推薦所有的患者治療前都應該做基因檢測。檢測出BRAF、NRAS、KIT基因突變，能夠為患者治療和預後提供個體化指導。CSCO指南推薦NGS熱點基因檢測，也體現出NGS多基因檢測在黑色素瘤治療指導中的重要地位。除此之外，新版黑色素瘤NCCN指南則在BRAF、NRAS、KIT的基礎上，又增加了NTRK1/2/3、ALK、ROS1以及PD-L1的表達檢測，分別指導靶向和免疫治療，不斷擴大黑色素瘤患者的基因檢測面。值得提出的是，針對BRAF V600突變的晚期黑色素瘤，包含達拉非尼、曲美替尼和維莫非尼等多款靶向藥物已經納入國家醫保報銷範圍。上述這些，足以見證了黑色素瘤患者進行基因檢測的意義，不僅能夠有效地指導靶向治療，還是患者實現醫保報銷，減輕經濟負擔的重要憑證。
繪真：為什麼早期術後的黑色素瘤患者有必要檢測BRAF突變？
朱眉教授：BRAF基因在中國黑色素瘤患者中突變率達1/4，是黑色素瘤重要且常見的驅動基因，提示腫瘤更具侵襲性，預後更差，且發生於腦轉移的特點，加上BRAF突變的靶向治療藥物療效以及可及性都不錯。因此，國內外指南將BRAF列為所有黑色素瘤患者治療前的必檢基因。2022年CSCO診療指南推薦晚期患者無論是否發生腦轉移，只要攜帶BRAF V600突變，則I級推薦達拉非尼和曲美替尼聯合或維莫非尼單藥治療方案。而針對可手術的黑色素瘤患者來說，上述BRAF基因的檢測推薦和治療選擇依然適用。研究表明，BRAF V600突變患者使用達拉非尼聯合曲美替尼進行術後輔助治療1年，可顯著降低術後復發風險，並且過半患者實現長期無病生存。而BRIM8臨床試驗也證明了攜帶BRAF突變的黑色素瘤術後患者，接受維莫非尼治療會帶來顯著延長的無病生存期。我國早在2019年就上市了BRAF突變的術後輔助治療的靶向治療藥物。所以，黑色素瘤患者檢測BRAF基因，需要關注的不僅是晚期患者群體，早期患者術後輔助治療中檢測BRAF，也是延長患者無疾病生存的關鍵所在。
繪真：NRAS突變對於黑色素瘤患者有哪些指導意義？
朱眉教授：約1/5的黑色素瘤患者攜帶NRAS基因激活突變。研究表明，由於NRAS突變患者的高侵襲性、缺乏有效的靶向治療和對現有治療產生耐藥性，所以攜帶NRAS突變的黑色素瘤患者總體預後較差。目前，NRAS基因突變靶向治療證據等級相對較低，主要是一些MEK抑制劑的跨適應症用藥，包括比美替尼，曲美替尼等靶向藥物。HL-085（Tunlametinib）是國內在研的黑色素瘤靶向NRAS突變的藥物，在晚期患者中展現出了初步療效，客觀緩解率為33%，且優於免疫和化療方案，目前也正在進行多中心II期臨床研究，所以檢出NRAS的患者也可以嘗試臨床入組方案。另外，NRAS突變是黑色素瘤患者預後差的標誌物，以及免疫治療療效的負向調控因子，所以NRAS突變檢測對黑色素瘤患者的治療和預後均有重要意義。而現階段，在免疫治療占主導的黑色素瘤治療中，免疫負向調控因子NRAS突變的檢測，也為患者免疫治療提供了有價值的參考信息，方便臨床更合理地決策治療方案。
繪真：晚期黑色素瘤患者有哪些免疫治療方案可以推薦？
朱眉教授：黑色素瘤是第一個成功使用免疫檢查點抑制劑治療的惡性腫瘤，但是約40%～50%的患者對免疫治療無效。因此，通過檢測免疫標誌物來預測免疫藥物療效顯得更為重要。腫瘤中PD-L1的表達被認為是黑色素瘤患者的預後和預測性生物標誌物。POLARIS-01 II期臨床試驗表明，有將近30%的黑色素瘤患者為PD-L1表達陽性，PD-L1陽性患者使用免疫治療，例如特瑞普利單抗，相比陰性，患者客觀緩解率和生存期均提高了將近三倍之多，體現出顯著獲益的優勢。而對於另一個關鍵的免疫治療標誌物，腫瘤突變負荷（TMB）來說，CheckMate-067臨床研究表明，在高TMB且無BRAF突變的患者中觀察到更高的生存率，證實了TMB-H是納武利尤單抗治療的有效標誌物。目前，在國內，特瑞普利單抗、帕博利珠單抗、普特利單抗陸續獲批上市，用於晚期黑色素瘤患者的免疫治療，而國外獲批的相關免疫藥物更是數不勝數，均體現了免疫治療在黑色素瘤患者中的重要地位。