來源 | NEJM醫學前沿
作者 | 復旦大學附屬華山醫院感染科 國家傳染病醫學中心 張文宏
編輯 | 周亦川
北京時間1月18日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表曹彬教授、王辰院士領銜的3期隨機對照臨床試驗，其結果表明，在出現症狀3天內口服先諾特韋/利托那韋可縮短輕中度Covid-19成人患者至症狀消退時間，即可早恢復約1.5天。
這是NEJM發表的首個採用安慰劑對照的中國自主研發新冠創新藥臨床試驗，也是首次在優效性試驗中證實抗病毒藥物對輕中度新冠患者有效。這在新冠疫情常態化、新毒株仍不斷出現的當下意義重大。
《NEJM醫學前沿》特邀上海華山醫院感染科主任張文宏教授點評這項研究。張文宏教授特別指出，該研究採用了創新性的研究終點，"讓我們看到中國研究者創造性解決國際公認難題的成功案例"。從2020年迄今，中國共在NEJM發表新冠相關論著7篇（其中臨床試驗4篇，包括曹彬、王辰團隊領導的全球首個抗病毒藥物臨床試驗），內容涵蓋病毒學、流行病學、疫苗和抗病毒藥物。
該文並列通訊作者為中日友好醫院、國家呼吸醫學中心曹彬教授，先聲藥業唐任宏博士，中國醫學科學院/北京協和醫學院、國家呼吸醫學中心王辰院士；並列第一作者為曹彬、王業明（中日友好醫院）、盧洪州（深圳市第三人民醫院）、黃朝林（中國醫學科學院武漢傳染病研究中心）、楊玉梅（先聲藥業）。
復旦大學附屬華山醫院感染科；國家傳染病醫學中心張文宏教授：
今天，一項中國自主研發的安慰劑對照小分子藥物先諾特韋登上了《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。在新冠大流行結束、疫情已進入新常態化流行階段後刊登的這份研究，揭示了在大流行期間上市的該藥物經過的曲折臨床研究歷程，對後續新發傳染病再次暴發的應急審批提供了很好的經驗。
呼吸道病毒感染導致的疾病譜較為廣，包含無症狀感染、有症狀感染（輕-中症無需住院）、重症（需要住院）和死亡。相應疾病譜的人群因疾病嚴重程度差異巨大，如果能夠將這些臨床觀察維度納入一個臨床試驗進行觀察以評估抗病毒藥物獲益固然很好，但對於一個大流行過程中毒力逐漸變弱的毒株，如何選擇首要臨床重點並客觀評估一個抗病毒藥物的療效則變得極為關鍵。
抗病毒藥物的研究目的可以大致分為降低病死率、促進重症好轉、減少重症、縮短症狀時間以及預防感染。在疫情不同階段，選擇的臨床終點往往有巨大差異。目前，尚無任何Covid-19抗病毒藥物在降低病死率和促進重症好轉方面獲得陽性結果 。
就新冠病毒感染的抗病毒藥物而言，奈瑪特韋/利托那韋分別開展了EPIC-HR（NCT04960202）[1]、EPIC-SR（NCT05011513）和EPIC-PEP（NCT05047601）臨床試驗，分別對應減少重症、縮短症狀時間以及預防感染三個目的。奈瑪特韋/利托那韋僅被EPIC-HR證實可以減少重症，而在後兩個終點未獲得陽性結果。
隨著新冠流行毒株轉變為omicron以及疫苗接種率明顯增加，高危人群轉重發生率明顯降低，採取與EPIC-HR類似的以轉重作為研究終點的試驗設計難以獲得陽性結果。例如，NEJM曾經發表VV116與奈瑪特韋/利托那韋的比較研究[2]，其結果表明在有進展風險的輕中度Covid-19成人患者中，對於至持續臨床康復時間，前者不劣於後者。但是VV116首個臨床試驗曾採取轉重作為研究終點，隨著疫情的迅速演變，難於觀察到預期的事件發生數量。 這些研究提示，在疾病快速出現演變，特別是轉重率迅速降低的情況下，如何評估一個新藥的臨床療效，到底該以什麼主要終點作為療效評價的標準成為重要的臨床研究難題。
奈瑪特韋/利托那韋的EPIC-SR試驗採取新冠14個症狀，以症狀消失時間作為終點指標，也得到了陰性結果。我們不妨做出三種假設：1. 療效標準是可靠的，那意味著奈瑪特韋在改善新冠臨床症狀方面無效；2. 藥物有效，但療效標準是不可靠的；3. 療效標準不可靠，藥物在這個適應證也是無效的。
隨著我國自主創新的Covid-19抗病毒藥物從實驗室走到臨床試驗階段，我們面臨一個重要問題——缺乏臨床療效評價標準。眾所周知，臨床試驗設計上的每個關鍵環節均正確，才有可能證明該藥物的療效。如何思考這些陰性結果，決定了我國自主創新藥物是否可以成功。
如果Covid-19症狀消失時間這一指標並非評判抗SARS-CoV-2病毒藥物的合適終點，就意味著我國自主創新藥物要證明療效就只剩下繼續評價減少轉重，而這條研發之路在大流行迅速完成全球性感染、群體免疫逐漸建成後，以輕轉重作為主要終點實現臨床研究目標的窗口已經逐漸關閉。
2023年1月18日，曹彬等開展的先諾特韋治療輕-中度新型冠狀病毒感染的2-3期臨床試驗在《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）上發表[3]。他們的研究展現了如何破局缺乏新冠抗病毒藥物臨床試驗療效評價標準難題的智慧。
這項臨床試驗於2021年8月8日在clinicaltrials.gov註冊（NCT05506176），是我國首個安慰劑對照的我國自主創新抗新冠病毒藥物的3期臨床試驗。在這項2-3期的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，發病3天內的輕至中度新冠患者按1:1的比例隨機分配到每天兩次口服先諾特韋/利托那韋（750 mg/100 mg）或安慰劑，療程5天。主要療效終點為至11項核心症狀持續消退的時間，即症狀恢復需持續2天沒有反彈。
從這篇文章中，我們可以發現一個適用於輕中症的「11核心症狀」的全新終點指標。研究者既沒有採用EPIC-SR臨床試驗的14個新冠症狀，也沒有採用轉重作為主要終點。
共有1208名患者入組，其中603名被分配到先諾特韋治療組，605名被分配到安慰劑治療組。研究結果顯示，在發病72小時內接受藥物治療的mITT-1人群中，先諾特韋組的新冠症狀持續消退時間明顯短於安慰劑組（180.1小時[95% CI，162.1~201.6] vs. 216.0小時[95% CI，203.4~228.1]；中位數差異，−35.8小時[95% CI，−60.1~−12.4]；P=0.006）。入組第5天時，先諾特韋組的病毒載量從基線降低的幅度大於安慰劑組（均值差異[±SE]，−1.51±0.14 log10拷貝/ml；95% CI，−1.79~−1.24）。不僅如此，該研究在各次要終點和亞組人群分析結果均提示先諾特韋可以縮短新冠感染者的症狀持續時間。這些結果充分說明先諾特韋在該適應證中存在明顯獲益。
這項研究非常有價值之處是採取了一個全新的療效評價標準。從文章的附件中，我們可以看到作者用了相當大篇幅向我們證明該療效終點的可靠性，包括11核心症狀重複測量的一致性，以及其與14個症狀的關聯性。脆弱人群，特別是有基礎疾病以及肥胖人群，在該研究中獲益更大。這從多角度證實了研究的可靠性，也表明先諾特韋從研究價值邁向了臨床價值。這項研究結果的發布，讓我們看到中國研究者創造性解決國際公認難題的成功案例。隨著我國創新藥物的發展，我們今後必然會面臨更多類似的需要突破的臨床試驗設計難題。
參考文獻
1. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral nirmatrelvir for high-Risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med 2022;386:1397-408.
2. Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus nirmatrelvir-ritonavir for oral treatment of Covid-19. N Engl J Med 2023;388:406–17.
3. Cao B, Yang Y, Jiang R, et al. Oral simnotrelvir for adult patients with mild-to-moderate Covid-19. N Engl J Med 2024;390:230-41.