胰腺癌是加拿大癌症相關死亡的一個重要原因。儘管它不像其他癌症那麼常見，但自 1984 年以來死亡率一直保持在較高水平，五年凈生存率是 23 種癌症中最低的。有限的檢測手段和治療方案導致了胰腺癌的高死亡率。目前泛腫瘤治療是一個正在發展的治療領域，即根據基因變異情況選取合適的靶向藥物來治療患者，而無需考慮腫瘤起源於何處。本文描述了一名無既往病史的 52 歲男性，因出現貧血、間歇性疲勞、餐後消化不良和腹脹，並在 1 年內體重減輕 8-10 磅而就診。影像檢查發現胰腺導管腺癌和瀰漫性肝轉移。隨後患者接受了多種局部治療和非靶向系統治療。連續基因檢測依次發現了ROS1重排、HER2擴增以及KRAS G12C突變，這些突變在就診時均不存在。每一個新的基因變異都促使治療方法發生改變。在系統治療的同時，患者還接受了多種局部治療，包括肝動脈化療栓塞、釔90、Whipple手術、立體定向全身放療和射波刀。在治療過程中，肺部、大腦和腎臟都發現了轉移。儘管如此，該患者在環法自行車賽期間仍經歷了一段時間的顯著緩解和良好的生活質量。然而，在確診近五年後，該患者選擇尋求支持性療法並死於胰腺癌。本病例報告證明了重複進行基因檢測在晚期癌症治療和及時獲得靶向治療中的重要性。利用基於這些基因變異進行的泛腫瘤治療的方法有可能在生存和生活質量方面產生極大影響。
背 景
胰腺癌是加拿大癌症相關死亡的第三大原因，2022 年發病率為 14.2 人/10 萬人，死亡風險為 12.2 人/10 萬人。儘管與肺癌、乳腺癌和前列腺癌等其它癌症相比，該病的診斷率相對較低，但 1984 年至 2019 年間，年齡標準化死亡率仍然很高且停滯不前，男性和女性分別僅變化 0.1 和 -0.1。胰腺癌的五年凈生存率為 10%，是加拿大癌症資料庫中 23 種癌症里最低的。
檢測和治療選擇有限是造成高死亡率的原因之一。從解剖學上講，胰腺位於腹部深處，這可能會使癌症進展至患者出現症狀才能發現。通常來說，當出現體徵和症狀時，癌症已發展到無法進行手術切除以達到治癒的階段。當確診時，癌症通常已轉移，通常轉移至肝臟。對於轉移性患者來說，延長生命和維持生活質量之間難以平衡。例如，吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇化療可提供 8.7 個月的中位生存獲益，而5-氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑（FOLFIRINOX）方案可提供 11.1 個月的較大中位生存獲益，但毒性會增加。
研究人員和臨床試驗感興趣的一個領域是基於腫瘤基因組學的泛腫瘤治療。例如TAPUR研究，該研究旨在調查FDA批准的治療方法是否在未經批准的腫瘤類型中具有活性。同樣，加拿大分析和靶向藥物利用試驗（CAPTUR/PM.1）是一項開放標籤籃子試驗，旨在將具有遺傳變異的患者與對應的市售靶向藥物相匹配。另一項籃子試驗是MyPathway試驗，該試驗研究對患有多種癌症的患者使用靶向藥物，其中藥物與患者的基因圖譜相匹配，例如使用傳統上用於乳腺癌的抗人表皮生長因子受體2（HER2）治療HER2擴增的轉移性結直腸癌。這種治療晚期癌症的方法可適用於具有靶向遺傳生物標誌物的轉移性胰腺癌患者。
鑒於治療選擇有限，加上轉移性胰腺癌的預後不良，本文記錄了一例獨特的病例報告，該患者經歷了多線治療，包括 30 多種治療方法，如肝動脈化療栓塞（TACE）、Whipple療法、射頻治療腎臟消融（RFA）、肝臟楔形切除、射波刀、多種單克隆抗體以及傳統化療。一系列的手術和治療最終使患者從確診為伴有瀰漫性肝轉移的胰腺導管腺癌起獲得了近 5 年的生存期。
病 例
患者男，52 歲，白人，除膝關節鏡手術外無既往病史。因在常規體檢中發現正細胞正色素性貧血，伴有間歇性疲勞、消化不良和飯後腹脹，一年內體重減輕 8-10 磅。進行了結腸鏡檢查和上消化道內窺鏡檢查，但沒有發現貧血的原因；因此，醫生建議進行腹部CT掃描。掃描顯示胰頭有一較大腫塊，伴有瀰漫性肝轉移，約 30% 的肝臟被腫瘤取代。患者接受了吉西他濱、白蛋白結合型紫杉醇、demcizumab（登賽珠單抗，一種抗DLL4的單克隆抗體）/安慰劑一線治療。5 個月後，由於CT顯示疾病進展，治療停止。隨後患者開始全劑量FOLFIRINOX治療，並在海外接受三輪TACE治療（肝動脈化療栓塞，包括絲裂黴素、吉西他濱、順鉑、碘化油、embocept）。
患者的治療時間線
在接受二線治療五個月後，隨後的基因檢測結果檢出了ROS1重排。鑒於新的基因檢測結果以及FOLFIRINOX方案僅有輕微的療效，臨床使用恩曲替尼進行靶向ROS1治療。患者對新療法的耐受性良好，但 5 個月時 CT 顯示有輕微進展。這促使人們開始使用釔90對肝臟進行局部治療，並對胰腺進行立體定向全身放療。左肝接受 22.1 Gy，右肝接受 33.7 Gy。兩個月後，進行了Whipple手術。Whipple手術期間收集的標本證實了SLC4A4-ROS1融合，促使重新使用布加替尼靶向治療，布加替尼是多種酪氨酸激酶的抑制劑，包括ROS1和間變性淋巴瘤激酶（ALK）。值得注意的是，這次未檢測到KRAS突變或HER2擴增。在此分析中檢測到CDKN2A p16INK4a H83Y和p14ARF A97V突變，但不影響治療計劃。布加替尼耐受性良好，患者保持了非常出色的體能狀態，能夠進行正常生活及娛樂，例如打壁球和騎自行車。然而，在接下來的 4-5 個月內，患者出現了新的輕度胸痛，CT檢查顯示右肺中葉中央有一個 1 cm的結節。隨後對結節進行立體定向消融放射治療，劑量為 60 Gy，分 8 次進行。在接下來的幾個月中，患者的癌胚抗原CA19-9穩步升高，CT顯示疾病進展，促使改用洛拉替尼，它是ALK和ROS1酪氨酸激酶的選擇性抑制劑。患者對洛拉替尼的反應十分顯著，表現為CA19-9急劇下降，腫瘤縮小。患者繼續接受洛拉替尼單藥療法長達 8 個月，最後PET-CT顯示肺部結節不斷生長。對左下氣管旁淋巴結進行活檢，並通過螢光原位雜交（FISH）檢測到HER2擴增，HER2與CEP17的比率為 4.7。此時，對患者進行了多學科會診（MDT），建議採用系統治療聯合溫和的局部治療。根據建議，開始了由卡培他濱、奧沙利鉑、帕博利珠單抗和曲妥珠單抗組成的新聯合療法。患者反應良好，對生活質量的影響很小，開始治療一個月後，患者還參加了為期一周的環法自行車賽。
該方案持續 6 個月，直到腦部出現新的局灶性轉移。磁共振成像（MRI）證實，這是位於中央溝前方右側頂葉皮層的 6 mm病變。病變部位採用射波刀放療。這種新的腦轉移也促使重新引入洛拉替尼（由於其中樞神經系統緩解率高），聯合曲妥珠單抗和培美曲塞進行治療。經過三個月的治療後，CT顯示肝臟新發兩個轉移灶，對治療方案進行了輕微修改：移除培美曲塞並添加吉西他濱和卡培他濱，同時保留洛拉替尼和曲妥珠單抗。然而，在切換為新療法第 11 天，患者出現全血細胞減少症，治療停止。使用外周血重複進行游離脫氧核糖核酸（cfDNA）的基因檢測，結果顯示突變丰度為 21.5% 的KRAS G12C突變和 2.5 個KRAS擴增拷貝。這些變異之前已被研究過，且有相關的靶向藥物。有趣的是，在本次外周血基因檢測中未檢測到任何ROS1重排或HER2擴增。確定了這些新的基因變異後，患者開始接受實驗性KRAS G12C抑制劑治療。不幸的是，儘管患者的CA19-9在不到兩周的時間內從 692 急劇下降至 240，但該患者經歷了藥物性肝損傷，轉氨酶顯著升高，治療被迫停止。在接下來的幾個月里，患者接受了多次局部手術和系統治療，進行了肝臟楔形切除和腎臟腫塊射頻消融。重新使用了KRAS G12C抑制劑，但由於無法忍受的肝損傷再次停用。嘗試聯合使用卡培他濱、奧沙利鉑、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和貝伐珠單抗，但未見客觀緩解。奧希替尼聯合德曲妥珠單抗的治療也已開始，但沒有觀察到任何客觀反應。同時，採取了最佳的支持治療措施，包括腹腔叢神經阻滯和胸膜導管，以治療腎臟消融術後的反應性胸腔積液。最終，患者決定關注生活質量，並在停止系統治療不久後因癌症逝世。
討 論
胰腺癌的五年凈生存率為 10%，是加拿大癌症登記資料庫中報告的 23 種癌症中最低的。本病例報告的特點是，一名患者能夠接受大量的全身和局部治療，從初次就診時診斷為伴有瀰漫性肝轉移的胰腺導管腺癌起，該患者的生存期接近 5 年。通常，在轉移性患者中不適合進行手術切除，而是採取姑息治療。臨床的標準治療是FOLFIRINOX或吉西他濱和多西他賽，它們都是基於化療的治療方案。文獻中，隨機對照試驗顯示這些方案的中位生存獲益分別為 11.1 個月和 8.7 個月，遠低於本病例報告中記錄的水平。靶向治療是一類獨立的抗癌藥物，選擇性地與有助於癌細胞增殖、逃避或擴散的蛋白質靶標結合。近年來，基於非細胞毒性的靶向治療變得越來越普遍。然而，在肺癌、結直腸癌和乳腺癌等癌症中所取得的進展尚未在胰腺癌中觀察到。儘管如此，鑒於腫瘤具有已識別且可靶向的基因變異，例如本病例報告中觀察到的ROS1重排、KRAS G12C和HER2擴增，靶向治療已用於泛實體瘤環境。ROS1是一種原癌基因，也是在肺癌和胰腺癌等多種腫瘤中廣泛報道的標誌物。目前，加拿大衛生部批准了多種用於治療非小細胞肺癌（NSCLC）的ROS1靶向藥物，包括恩曲替尼、布加替尼和洛拉替尼，但沒有一種藥物被批准用於泛腫瘤或胰腺癌治療。同樣，KRAS G12C和HER2擴增也是原癌基因變異，在多種實體瘤中觀察到並且已有對應的靶向治療；然而，目前還沒有一種藥物被批准或資助用於具有上述基因變異的胰腺癌患者。這給許多加拿大人獲得個性化治療帶來了困難。
這個案例也凸顯了重複進行基因檢測的重要性。ROS1、KRAS G12C和HER2變異在初診時並不存在，但在之後的檢測中逐次檢出，從而促使治療決策發生改變。在這些治療決策中，只有針對ROS1突變的治療使患者獲得了最長的緩解，同時保持良好的生活質量。儘管該患者兩次抗ROS1治療均失敗，但在使用第三種抗ROS1藥物時，患者達到了最長的疾病穩定期。連續使用多種抗ROS1藥物可能促成了這一顯著反應。這個案例凸顯了重複檢測和靶向治療能極大地影響患者的生活質量和生存時長。本文病例描述了一種基於基因檢測結果而不是腫瘤類型的晚期腫瘤治療方法，在一名胰腺癌患者中產生強烈的反應。
總 結
總之，本文報告了一名被診斷患有轉移性胰腺癌的患者存活了近 5 年的案例。這則案例展示了在重複基因檢測中發現有利的靶向突變後快速改變臨床治療和管理的重要性。
參考文獻：
Balta KY, Welch S, Vincent M, Breadner D. Near 5-year survival in metastatic pancreatic cancer patient with ROS1 rearrangement, HER2 amplification, and KRAS G12C mutation-a case report. J Gastrointest Oncol. 2023 Oct 31;14(5):2273-2278. doi: 10.21037/jgo-23-190. Epub 2023 Sep 25. PMID: 37969830; PMCID: PMC10643575.