要是搞一個投票，讓大家選出哪種癌症最讓人害怕，那白血病的得票數絕對不會少。相比肺癌、肝癌之類的實體瘤大魔王，白血病的發病率並不算高，但它的兇險程度和患者遭受的苦楚，相信大家都有所耳聞。
好在隨著醫學的不斷進步，白血病的治療也開始逐漸進入精準治療時代，臨床可以根據細胞遺傳學/分子生物學分析，對患者進行預後分層，選擇最適當的個體化治療策略，改善了患者的生存預後。
而對一些價值突出的治療靶點，精準靶向治療藥物也開始全面入局。還記得那個屢次登上頂級期刊，有望成為多種罕見癌症精準治療破局關鍵的IDH1突變嗎？它就是AML中最值得關注的治療靶點之一。
隨著 IDH1抑制劑艾伏尼布在國內獲批，用於治療復發/難治性（R/R AML）IDH1突變AML患者，我國AML患者終於又迎來了一種精準治療選擇。但只有充分了解這種疾病，才能搞懂精準治療為何會被AML患者苦苦期盼。
抗擊血液系統惡性癌症，也一樣很重要
針對老年人的「殺手」
AML是成年人中發病率最高的一類白血病，根據2017年全球疾病負擔研究（GBD）數據，全球每年新發AML約12萬例，占全部白血病的23.1%，同時有約10萬人死於AML，占全部白血病死亡的28.7%[1]。
不過如果按照人口計算髮病率數字，AML也還是一種罕見癌症（發病率低於每10萬人6例）範疇，數據顯示，我國每年新發約1.32萬例AML、約有7100人死於AML。
但AML的另一大流行病學特點，是 患者主要集中在老年人群，確診中位年齡約為65-70歲，≥65歲人群的發病率是<65歲人群的10倍[2]，這與其它幾類白血病大不相同。我國人口老齡化趨勢的加劇，就意味著未來會有更多AML患者。
這種特點還對AML的治療有顯著影響，到了AML的確診高峰期，老人們幾乎必然會患有高血壓、糖尿病等慢性疾病，不患病的人身體狀況也顯然不如年輕時，這就會影響對治療的耐受性， 各種治療相關不良反應和併發症都不可小覷。
治療老年癌症患者，從來不是一件輕鬆的事
而且別忘了，AML的全稱里可是有「急性」兩個字，其疾病特點就是起病急且進展迅速，出現異常克隆性增殖的白血病細胞，會迅速抑制正常造血並在體內四處浸潤， 從出現症狀到危及患者生命，長則幾個月短則幾天，實在是相當兇險。
患者高齡、疾病兇險、傳統治療手段又投鼠忌器，這些都對AML患者的預後不利。即使是在醫療水平較高的美國，AML多年來也是預後最差的一類白血病，患者5年生存率到2008-2013年才超過20%，60歲以上患者5年生存率仍不足15%[3]。
MD安德森癌症中心收治的<60歲與≥60歲AML患者的5年生存率
（圖片來源：Blood Cancer Journal）
也就是說， AML有著發病率最高、起病相對較急、預後非常差的特點，患者對治療新藥的迫切期待也就不難理解了。好在AML的治療近年來進展不錯，現在更有IDH1抑制劑正在與多種治療策略齊頭並進、快馬加鞭地發展。
對抗AML，我們都有哪些武器？
由於AML患者的確診年齡普遍偏大，各種指南或共識往往以60歲為分界線，對這條年齡界線兩側的患者， 分別推薦不同的抗白血病治療策略。相比起來，AML的傳統治療藥物倒是有些「萬變不離其宗」的意思。
例如對<60歲患者的初始誘導緩解治療，阿糖胞苷（Ara-C）、柔紅黴素（DNR）以及我國學者發現的高三尖杉酯鹼（HHT）等經典化療藥物仍然是主要的選擇，成功在誘導治療後達到緩解的患者，可以繼續化療或接受造血幹細胞移植。
對於≥60歲且能耐受強化誘導治療的患者，Ara-C單藥中-大劑量或聯合治療的應用也非常廣泛，而不能耐受的患者往往應用低劑量Ara-C，或是地西他濱、阿扎胞苷兩種去甲基化藥物治療，再視緩解情況決定後續治療方案。
在精準靶向治療方面，目前被指南提及的主要是IDH1/2突變和FLT3突變，其中對FLT3突變患者，吉瑞替尼（Gilteritinib）、Midostaurin等靶向抑制劑在一線和後線治療中都已經開展了應用。
而 對檢出IDH1/2突變的患者，國內外指南仍建議優先選擇艾伏尼布（IDH1）等專門的靶向藥物，尤其是對治療難度大、預後較差的R/R AML患者，2021年中華醫學會指南就推薦將IDH1抑制劑與去甲基化藥物或BCL-2抑制劑聯合使用[4]。
2022年NCCN指南對≥60歲、不可耐受強化誘導治療患者的最新推薦
隨著2022年2月，艾伏尼布在國內正式獲批治療攜帶IDH1突變的R/R AML適應證，我國患者終於也能正式按照指南推薦，用上更加有力的治療方案，這也意味著臨床對IDH1突變的檢測，需要與時俱進一下啦。
測還是不測，得讓治療說了算
為了給更多患者爭取精準靶向治療的機會，完善IDH1/2突變的檢測勢在必行。雖然在化療時代， 多項分析IDH1/2突變與AML患者預後的研究，沒能明確提示二者存在明確關聯[6-7]，但在精準靶向治療藥物出現後，情況可能會有所不同。
例如2020年美國血液學會（ASH）年會上，一項總計納入276例IDH1/2突變AML患者的分析顯示，患者攜帶IDH突變的比例隨年齡上升而增加，但IDH1/2突變並不能作為患者預後的獨立預測因子[6]。
有數據顯示，患者年齡以及NPM1、DNMT3A等共突變，可能會影響AML的腫瘤生物學行為和化療的效果，但 考慮到IDH突變對癌症發生髮展的重要影響，這類患者有可能是AML中一類獨立的分子分型，應該儘量優先選擇靶向治療。
IDH1/2突變對AML患者預後的影響評估
（圖片來源：Blood）
「精準治療、檢測先行」， 2021年美國NCCN指南已將IDH突變列為AML分子綜合診斷的必檢項目，並推薦在病程各個階段，均採用多基因Panel或信息量更大的二代測序（NGS）進行檢測，從而更好地指導疾病的全程管理。
相比之下，由於檢測和藥物可及性的問題，我國AML診療指南對檢測的推薦有所不同，例如中國臨床腫瘤學會（CSCO）惡性血液病診療指南中，I類推薦≥60歲初治患者檢測IDH1/2突變，但<60歲初治患者的檢測就只有II類推薦，對NGS檢測的推薦力度也較弱（III類）。
不過 對於預後較差的R/R AML患者，CSCO指南及中華醫學會指南都推薦完善含IDH1/2突變在內的分子表達譜檢測，從而給患者提供可能的靶向治療機會，艾伏尼布等靶向藥物也確實體現了改善生存和生活質量的作用。治療帶動檢測，檢測支持治療，二者之間的相輔相成，最終都會轉化為患者的獲益。
而作為全球首個靶向IDH1突變的小分子抑制劑，艾伏尼布的臨床研究還在不斷推進，例如 對不可耐受強化誘導治療的患者，艾伏尼布聯合阿扎胞苷一線治療的關鍵臨床研究AGILE就取得成功，適應證申請已獲得美國FDA的優先審評資格。下一回奇點糕就該說說，艾伏尼布在臨床研究中的一系列亮眼戰績啦。
參考文獻：
1.Yi M, Li A, Zhou L, et al. The global burden and attributable risk factor analysis of acute myeloid leukemia in 195 countries and territories from 1990 to 2017: estimates based on the global burden of disease study 2017[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2020, 13(1): 1-16.
2.Shallis R M, Wang R, Davidoff A, et al. Epidemiology of acute myeloid leukemia: recent progress and enduring challenges[J]. Blood Reviews, 2019, 36: 70-87.
3.Kantarjian H, Kadia T, DiNardo C, et al. Acute myeloid leukemia: Current progress and future directions[J]. Blood Cancer Journal, 2021, 11(2): 1-25.
4.中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組. 中國成人急性髓系白血病（非急性早幼粒細胞白血病）診療指南（2021年版）[J]. 中華血液學雜誌, 2021, 42(8): 617-623.
5.Zarnegar-Lumley S, Alonzo T A, Othus M, et al. Characteristics and prognostic effects of IDH mutations across the age spectrum in AML: a collaborative analysis from COG, SWOG, and ECOG[J]. Blood, 2020, 136(S1): 31-32.
本文作者丨譚碩