唾液腺癌（SGC）是一組頭頸癌，較為罕見，具有異質性，復發、晚期和轉移性SGC對細胞毒性化療和免疫治療的敏感性較低。過去十年，在SGC中發現了許多可靶向治療的分子變異，包括HER2上調，雄激素受體過表達，Notch受體激活，NTRK基因融合和RET變異，治療結果顯著改善。本文回顧了SGC精準治療情況，包括當前的系統治療選擇，正在進行的臨床試驗和未來方向。
背 景
唾液腺癌（SGC）是一組異質性腫瘤，起源於大唾液腺（腮腺、下頜下腺和舌下腺）以及散布在整個呼吸消化道的數百個小唾液腺。SGC可分為20多種亞型，包括黏液表皮樣癌（MEC），腺樣囊性癌（ACC），涎腺導管癌（SDC），腺泡細胞癌（AciCC），以及分泌性癌（SC），不同亞型的臨床行為差異很大。雖然每種組織學亞型都較為罕見，但SGC約占頭頸癌的5%。局部SGC的治療以手術和放療為主，而無法手術、復發和轉移性SGC對細胞毒性化療敏感性較低，治療選擇受限。類似地，免疫檢查點抑制劑單藥治療在SGC中療效不佳。因此，SGC的治療具有挑戰性。過去十年，在SGC中發現了許多可靶向治療的分子變異，包括基因融合、突變和關鍵信號通路激活，SGC的治療因此發生了巨大變化。本文回顧了SGC的臨床管理現狀，重點關注靶向治療的未來方向。
臨床表現和評估
唾液腺癌通常表現為可觸及的腫塊，可能與疼痛、面神經麻痹、淋巴結腫大、牙關緊閉、潰瘍和瘺管有關。大唾液腺腫瘤初始評估首選超聲（US），尤其是腮腺淺葉腫瘤。當存在侵襲性特徵，或腫塊位於腮腺深葉、小腺體或舌下腺時，應進行對比增強MRI或CT用於進一步評估。初始評估很少使用PET-CT，因為惡性和良性腫瘤都表現出葡萄糖攝取，但當存在局部區域擴散或遠處轉移時，PET-CT可能在分期和監測中發揮作用。患者可發生淋巴血管侵犯、淋巴結包膜外侵犯、面神經受累、頸部淋巴結擴散和顱底浸潤，為預後不良預測因素。診斷時淋巴結受累多見於MEC和SDC，而遠處轉移，尤其是肺轉移，多見於ACC。US引導下細針穿刺抽吸（FNA）是首選的活檢方法，儘管特異性差異很大，從MEC的63%到腺癌的85%不等。鑒於不同亞型之間的特徵重疊且經常需要輔助檢查，專業的病理審查對於精確診斷至關重要。
局部SGC的治療選擇
局部SGC的主要治療方案為手術±放療，無論亞型如何。手術包括腺切除術和廣泛的局部切除，目的是切緣陰性。如果診斷時存在淋巴結轉移，則需要進行同側頸部清掃。建議對大多數ACC進行輔助放療（RT），基於研究顯示，早期患者總生存期（OS）改善，晚期患者局部控制改善。在非ACC SGC中，術後放療獲益僅限於具有高風險特徵的腫瘤，包括pT3-T4、切緣（接近）陽性、血管或神經周圍浸潤、多發淋巴結轉移和淋巴結包膜外侵犯。回顧性研究顯示，部分患者獲益於輔助放化療，正在等待NCT01220583、NCT02776163和NCT02998385的隨機數據。對於無法手術的疾病，可以考慮根治性放療，但ACC和非ACC的長期控制率分別為<50%和20%。含鉑根治性放化療目前僅限於姑息性或探索性使用。局部治療後局部區域控制率很高，一項單中心回顧性研究顯示，5年後，只有7.2%的患者原位復發。然而，43%的患者發生遠處轉移，最終需要全身治療。
無法手術、復發或轉移性SGC的管理：側重於精準治療
黏液表皮樣癌
黏液表皮樣癌（MEC）是最常見的SGC亞型，好發於腮腺。MEC具有特徵性的影像學表現，表現為邊界明確（低級別）或浸潤性（高級別）腫塊，與沿面神經擴散到顳骨乳突部有關。MEC由表皮樣細胞、黏液分泌細胞和中間細胞組成，組織學分級可預測預後。5年OS從低級別/局部MEC的98%到高級別/轉移性MEC的25%不等，疾病復發可為原位復發、局部淋巴結擴散或遠處轉移（肺部最常見）。高級別或轉移性MEC通常採用化療單藥或聯合治療，包含順鉑、氟尿嘧啶和/或紫杉醇，但臨床顯著緩解率較低，且持續時間較短（表1）。一項Ib期試驗使用帕博利珠單抗治療PD-L1陽性SGC，包括10例腺癌患者和3例MEC患者，客觀緩解率（ORR）為12%，中位緩解持續時間僅為4個月，令人失望。
表1. 復發/轉移性SGC治療療效
超過50%的MEC具有獨特的t(11;19)(q21-22;p13)易位，導致CRTC1-MAML2融合基因，組成性激活CREB介導的轉錄。雖然t(11;19)(q21-22;p13)檢測可以輔助MEC診斷，但關於該易位是否能夠預測生存，數據相互矛盾。在MEC異種移植模型中，CRTC1-MAML2融合陽性細胞表現出對EGFR靶向治療的體內敏感性，但尚未開展相關臨床試驗。只有個別病例報道了EGFR抑制劑對MEC患者的療效。多達三分之一的MEC患者攜帶人表皮生長因子受體2（HER2）擴增，HER2陽性疾病的靶向治療受到關注。此外，CDKN2A，TP53，CDKN2B，BAP1，PIK3CA，HRAS，BRCA和ERBB2變異發生率也較高。
腺樣囊性癌
腺樣囊性癌（ACC）是惡性SGC第二常見亞型，約占診斷病例的10%。ACC好發於小唾液腺，局部浸潤率高，偶爾可見不連續的神經周圍跳躍性病變。ACC的預後較差，5年生存率為24%-45%。全身化療方案，包括順鉑單藥、順鉑加蒽環類藥物、順鉑加吉西他濱、CAP（環磷醯胺、多柔比星和順鉑）、紫杉醇、米托蒽醌、長春瑞濱和表柔比星，緩解率較低。CAP是最常用的方案，一項ACC患者系統回顧顯示，ORR為25%，持續時間從6到77個月不等。在最近的一項CAP試驗中，ORR為14.3%，疾病控制率為85.7%，中位OS為23.4個月。長春瑞濱加順鉑的ORR更高，為35%，疾病控制率為87.5%， 但中位OS較短，為16.9個月。這些方案毒性較高，限制了其使用。免疫檢查點抑制劑療效與化療相似。例如，納武利尤單抗治療46例ACC患者的II期NISCAHN試驗數據顯示，6個月無進展率為33%，而非ACC患者為14%。然而，中位無進展生存期（PFS）僅為4.9個月。這些方案的療效相似，因此其選擇主要考慮副作用。
抑制血管內皮生長因子（VEGF）的多激酶抑制劑（MKI）是ACC全身治療的另一種選擇，儘管獲益不多（表1）。MKI侖伐替尼獲批用於治療腎細胞癌、肝細胞癌和子宮內膜癌，兩項研究納入了復發/轉移性ACC患者接受侖伐替尼治療，部分緩解率分別為11.5%和15.6%，中位PFS分別為9.1個月和17.5個月。MKI阿昔替尼獲批用於治療腎細胞癌，兩項試驗評估了阿昔替尼在ACC患者中療效，發現8%-9%的患者部分緩解，50%-75%的患者疾病穩定。選擇性VEGF2抑制劑阿帕替尼也在晚期ACC中得到了研究，ORR為13.9%-33.8%，均為部分緩解，大多為既往未接受過MKI治療的患者。抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑對VEGF的抑制作用，是靶向特異性的，還是普遍的，尚不明確。NCCN指南納入了侖伐替尼和阿昔替尼作為復發/轉移性ACC的治療選擇。ACC中偶爾可見表皮生長因子受體（EGFR）突變，但在多項II期試驗中，EGFR抑制單藥治療療效不佳。與鉑類化療聯合使用療效更佳，ORR>40%。
ACC中最常見的分子變異和進展的主要驅動因素是核轉錄因子MYB過表達，可見於60%-80%的患者。這通常與t(6;9) (q23;p23)易位導致MYB-NFIB融合癌蛋白有關。MYB抑制劑（如全反式維甲酸（ATRA））臨床前研究顯示了體外結合，抑制了ACC腫瘤生長。然而，ATRA治療復發/轉移性ACC的II期試驗顯示，18名入組患者無人緩解，61%的患者疾病穩定，中位持續時間為3.7個月。有研究正在評估靶向MYB的其他機制，包括TetMYB疫苗加抗PD-1治療的I期MYPHISMO試驗（NCT03287427），以及埃萬妥單抗（MYB轉錄靶點MET和EGFR雙特異性抑制劑）II期試驗（表2）。靶向其他MYB轉錄靶點（如MYC、BCL2和IGF2）的療法可能為MYB過表達ACC帶來獲益，但目前的體外數據好壞參半。
表2. SGC相關臨床試驗
Notch信號通路異常也可能在晚期或復發性ACC中發揮重要作用，近四分之一的ACC患者具有Notch受體激活突變。最近完成的一項II期臨床試驗（NCT03691207）評估了AL101（一種選擇性γ分泌酶抑制劑）在Notch激活突變的晚期ACC患者中的臨床療效。早期結果令人鼓舞，在接受兩種劑量水平治療的77例患者中，總體疾病控制率為69%，包括9例部分緩解（11.6%）和44例疾病穩定（57.1%）。不幸的是，接受該藥物治療的患者腹瀉（占所有患者的73%，11%為3級）和疲勞（占所有患者的49%，5%為3級）發生率較高，阻礙了其臨床應用。針對Notch信號通路其他靶點的療法尚未被證明有效。
在ACC中，新靶點前列腺特異性膜抗原（PSMA）受到關注，PSMA是一種跨膜糖蛋白，最早在作為成像和治療靶點在前列腺癌中得到研究。唾液腺毒性是靶向PSMA的放療最顯著的不良反應之一，發生率高達30%，經常導致治療中斷。這促使對唾液腺惡性腫瘤PSMA進行進一步研究，發現97%的良性腫瘤，77%的惡性腫瘤和59%的腫瘤相鄰正常唾液腺免疫組化表達陽性。相應的影像學研究顯示在局部晚期、復發和轉移性患者中，93%的ACC患者和40%的SDC患者68Ga-PSMA PET-CT顯示臨床相關PSMA配體攝取。僅有一項小型回顧性研究報告了治療獲益數據，該研究中，6例SGC患者（包括4例ACC）接受了177Lu-PSMA姑息治療，4例患者腫瘤相關症狀迅速緩解，影像學評估顯示，2例患者部分緩解，1例患者疾病穩定。有臨床試驗正在評估177Lu-PSMA放射配體療法和靶向PSMA的嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在SGC中的療效（表2）。
涎腺導管癌和腺癌
涎腺導管癌（SDC）常見於大唾液腺，尤其是腮腺，約占所有唾液腺惡性腫瘤的5%。基於蘇木精和伊紅染色進行組織學診斷，染色結果類似乳腺導管癌。SDC極具侵襲性：49%-72%的患者在診斷時已有區域淋巴結受累，4%-10%的患者有遠處轉移，其中肺、骨和淋巴結轉移最常見。局部SDC的中位總生存期為48至79個月，廣泛轉移性SDC短至6個月。由於SDC較為罕見，相關前瞻性試驗較少，因此SDC化療療效數據較少。鉑類治療方案在病例系列研究中報告最多，包括卡鉑加紫杉醇（ORR為39%），卡鉑加多西他賽（ORR為50%），順鉑加吉西他濱和CAP。檢查點抑制劑很少使用，但可以考慮用於腫瘤突變負荷≥10 mut/MB的SDC。
由於與浸潤性導管癌的組織學特徵相似，需要注意，HER2是SDC的重要生物標誌物，在36%-51%的SDC中發現上調。多項臨床研究顯示了HER2靶向治療在該人群中的顯著療效（表1）。一項回顧性研究納入了一小組HER2+轉移性SDC患者，這些患者接受了6個周期的紫杉醇、卡鉑和曲妥珠單抗治療，隨後接受了曲妥珠單抗維持治療，分析發現，所有5例患者均實現客觀緩解，中位持續時間為18個月。一項單臂II期探索了多西他賽和曲妥珠單抗治療在57例HER2陽性晚期或復發性SDC患者中的療效，ORR為70.2%，臨床獲益率為84.2%，中位OS為39.7個月。多籃子、開放標籤、非隨機MyPathway研究納入了15例HER2 擴增和/或過表達的晚期SDC患者，接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗聯合治療，ORR為60%。還有一項籃子試驗探索了抗體-藥物偶聯物恩美曲妥珠單抗（T-DM1）在HER2陽性唾液腺腫瘤的療效，ORR為90%。最後，一項I期試驗評估了德曲妥珠單抗（T-DXd）在HER2陽性非乳腺癌/非胃癌實體瘤患者（包括8例SGC患者）的療效，一些患者顯著緩解，其中包括SDC患者。因此，應對所有SDC和潛在其他SGC（如MEC）進行HER2狀態評估，以考慮一線靶向HER2治療。幾項T-DM1、T-DXd和靶向HER2的CAR-T療法用於晚期SGC的研究正在進行中（表2）。
SDC中最常見的分子特徵是雄激素受體（AR）表達，可見於80%的患者。一項II期試驗納入了復發/轉移性或不可切除局部晚期SDC和腺癌，非特定類型（NOS），接受醋酸亮丙瑞林聯合比卡魯胺AR阻斷治療，ORR為41.7%，臨床獲益率為75%，中位PFS為8.8個月，中位OS為30.5個月。一項回顧性研究支持這些結果，該研究評估了腫瘤完全切除後，比卡魯胺、促黃體激素釋放激素（LHRH）類似物單藥或聯合治療作為輔助治療的作用。與對照組相比，治療組的3年無病生存期高20%。相比之下，在II期Alliance A091404試驗中，恩扎盧胺單藥抗雄激素治療未達到主要終點——證實緩解。雄激素剝奪療法（ADT）由於毒性較低，是SDC和腺癌NOS的有吸引力的一線或二線治療選擇，聯合治療療效優於單藥治療（表1）。一項對比一線ADT與鉑類化療的隨機II期試驗正在招募中。與前列腺癌一樣，SDC一段時間後產生去勢抵抗，在這種情況下最佳的二線治療方案尚不明確。最近，一項阿比特龍加潑尼松用於ADT耐藥患者二線治療的II期試驗顯示，24例患者的ORR為21%，疾病控制率為 62.5%。中位PFS僅為3.65個月，中位OS為22.47個月。其他研究領域包括靶向PSMA治療。SDC患者很少攜帶TP53、PIK3CA和HRAS/NRAS突變，這些突變尚未被評估為治療靶點。
腺泡細胞癌
腺泡細胞癌（AciCC）通常生長緩慢，預後較好，但可能發生高級別轉化。絕大多數AciCC在診斷時為I期，10年OS為90%。有可能發生局部和遠處轉移，但不常見，遠處轉移常為肺和腦轉移。對於低負荷疾病，可考慮局部消融治療，包括淋巴結清掃術、轉移瘤切除術和立體定向放療。化療方案通常為鉑類化療，卻大相關數據來指導全身治療。大多數AciCC含有t(4;9)(q13;q31)重排，導致NR4A3激活，這可能是該疾病的致癌驅動因素，儘管尚未有相關靶向藥物。一些AciCC mTOR信號通路激活，提示該通路在AciCC發生中的作用。異種移植模型研究支持這一點，抑癌基因PTEN和APC失活後，WNT和mTOR信號通路激活，導致具有人類AciCC形態學特徵的惡性腫瘤的發生。
分泌性癌
分泌性癌（SC）又稱乳腺樣分泌性癌（MASC），其分子、形態學和免疫組化特徵與乳腺分泌性癌相似。SC一種惰性腫瘤，較為罕見，好發於腮腺。SC預後通常較好，5年和10年OS為95%。SC可能發生遠處轉移，肺、肝和骨轉移最常見。沒有SC治療指南，但通常可以參考AciCC數據，因為其生長模式相似。與乳腺SC類似，幾乎所有的唾液腺SC都攜帶t(12;15)(p13;q25)易位，導致ETV6-NTRK3融合基因，對SC具有高度特異性。ETV6-NTRK編碼組成性激活的酪氨酸激酶，可進行TRK抑制劑（如拉羅替尼和恩曲替尼）靶向治療。一項拉羅替尼治療TRK融合陽性癌症的II期研究顯示，12例SC患者的ORR為80%。對I期和II期試驗進行的薈萃分析的結果與其一致，159例實體瘤患者接受了拉羅替尼治療，79%的患者客觀緩解，16%的患者完全緩解。三項I期和II期試驗納入了SC患者接受恩曲替尼治療，對這三項研究進行的綜合分析發現，7例SC患者的ORR為86%，與拉羅替尼相似。值得注意的是，該研究納入了中樞神經系統轉移患者，因此，對於有腦或脊髓疾病的患者，恩曲替尼可能是較優選擇。拉羅替尼和恩曲替尼均已獲得FDA批准用於治療NTRK融合腫瘤（不限癌種）。
RET變異的唾液腺癌
MET和RET融合可見於少數SGC，覆蓋不同的組織學亞型。ARROW和LIBRETTO-001研究分別表明了選擇性RET抑制劑普拉替尼和塞普替尼在RET變異的甲狀腺和非小細胞肺癌中的持久療效。普拉替尼用於其他RET融合陽性癌症的療效相關早期數據顯示，ORR為53%，中位緩解持續時間為19個月，包括1例SDC患者獲得緩解。類似地，塞普替尼在不同癌種中表現出療效，45例RET融合陽性的局部晚期或轉移性實體瘤（包括4例唾液腺癌）患者經塞普替尼治療，ORR為44%，中位緩解持續時間超過2年。這兩款藥物已獲得FDA批准用於治療RET變異的甲狀腺癌和肺癌，也可考慮用於RET融合陽性SGC患者。
結論和未來方向
唾液腺癌是一組異質性頭頸癌，由於對細胞毒性化療和免疫檢查點抑制治療不敏感，幾十年來一直困擾著腫瘤專家。分子檢測更為廣泛的應用揭示了唾液腺癌的分子特徵，富含潛在可靶向治療分子變異，但缺乏針對唾液腺癌的隨機對照試驗，阻礙了無法手術和轉移性唾液腺癌全身治療指南的制定。圖1總結了治療方案，需要指出，由於缺乏頭對頭比較研究，因此依賴專家意見。這些推薦取決於高手術量中心的病理專家審查，因為僅根據形態學難以建立準確的診斷。分子檢測的另一個好處是可通過分子變異來證實病理診斷，目前，腫瘤特異性分子檢測可以輔助診斷7種SGC亞型。
圖1. 復發/轉移性SGC治療方案
由於發病率是SGC臨床試驗領域的一個限制因素，因此有一種統一的方法來使用資源很重要。重要的是，最佳策略可能需要重新評估最佳的患者分類方式。最新的WHO唾液腺腫瘤分類繼續對疾病亞型進行了重新劃分，使得難以與過去的治療進行對照。如果患者檢出的分子變異可見於多種亞型，不清楚怎樣分類最好，是按分子特徵，還是組織學特徵，或者綜合兩者，後者可能導致罕見的患者群體。識別的許多治療靶點在其他癌症中發生率較高，因此其他癌種數據的外推可為臨床試驗設計提供基礎。例如，在HER2陽性SGC中，HER2靶向治療在很大程度上是由乳腺癌經驗驅動的。SGC的獨特之處在於同一腫瘤內存在多個分子變異，目前尚不清楚這對靶向治療療效有什麼影響。例如，SDC患者HER2和AR同時過表達是否會降低任何一種治療的療效？如果是這樣，給予HER2和AR靶向治療的順序有多重要？其他疾病類型的數據不太能回答這些問題，單個分子SGC亞組的罕見性仍然是獲取前瞻性數據的主要限制因素。
設計SGC前瞻性試驗的另一個挑戰是許多組織學亞型（包括ACC）的惰性生物學。如果腫瘤不經治療，自然病程可能不會出現RECIST可測量的病灶增大，那麼在單臂試驗中，疾病穩定是否歸因於藥物療效？隨著分子靶向療法的普遍使用，這一點變得尤為重要，這些療法可能產生有意義的抗腫瘤反應，但可能不會導致病灶顯著縮小。一種潛在的解決方案是添加登記後6-12個月內出現RECIST可測量的進展作為納入標準。這一規定可篩選出疾病生長較快的那部分患者，但試驗前需要連續進行影像學檢查，這可能是一大阻礙。另一種選擇是療效評估納入腫瘤生長動力學。例如，幾項研究評估了I期試驗中，腫瘤生長速率（TGR）的療效評估價值，即兩次影像學評估間隔期間靶病灶RECIST總和的變化。一項研究顯示，在第一次RECIST療效評估為疾病穩定的患者中，82%的患者TGR顯著降低，在多因素cox回歸分析中，TGR與PFS獨立相關。這種方法需要進一步驗證，對於防止較為惰性的疾病類型長期接受無效治療，可能具有價值。
最後，需要考慮免疫療法在SGC治療中的應用。雖然SGC對PD-1抑制劑單藥治療耐藥，但檢查點抑制聯合化療、靶向治療或其他免疫療法的療效尚不明確。需要進一步研究SGC的免疫微環境，識別其他機制，探索更有效的免疫治療方案。此外，正在進行的NCT03740256和NCT04249947 CAR-T試驗的轉化數據有望進一步指導細胞療法在SGC治療中的應用。
參考文獻：
Weaver AN, Lakritz S, Mandair D, Ulanja MB, Bowles DW. A molecular guide to systemic therapy in salivary gland carcinoma. Head Neck. 2023 May;45(5):1315-1326. doi: 10.1002/hed.27307. Epub 2023 Mar 1. PMID: 36859797.