醫脈通導讀
PARP抑制劑已經在BRCA突變乳腺癌和卵巢癌的治療中取得了成功，在BRCA突變胰腺癌中也獲得了重要進展，而在肺癌中的進展相對較少，研究顯示，小細胞肺癌（SCLC）中也發現幾種DNA損傷修復蛋白表達異常，PARP被認為是潛在的治療靶點。近日，美國加州大學戴維斯綜合癌症中心副教授分析了PARP抑制劑在肺癌中的研究進展和未來方向。
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PARP抑制劑已經在BRCA突變乳腺癌和卵巢癌的治療中取得了成功，在BRCA突變胰腺癌中也獲得了重要進展，而在肺癌中的進展相對較少，研究顯示，小細胞肺癌（SCLC）中也發現幾種DNA損傷修復蛋白表達異常，PARP被認為是潛在的治療靶點。近日，美國加州大學戴維斯綜合癌症中心副教授分析了PARP抑制劑在肺癌中的研究進展和未來方向。
BRCA1/2突變、SLFN11突變和雜合性丟失（LOH）可能是肺癌患者對PARP抑制劑有應答的生物標誌物。
PARP抑制劑已經在非小細胞肺癌（NSCLC）和SCLC中開展相關研究，能否將PARP抑制劑在其他類型腫瘤的成功轉化到肺癌中，讓我們拭目以待。多年來，PARP抑制劑的成功或失敗參半，有些臨床試驗顯示，PARP抑制劑可能在肺癌中發揮一定作用。
PARP抑制劑用於肺癌的證據支持
2018年，一項研究評估了替莫唑胺（temozolomide）聯合PARP抑制劑veliparib治療復發性或難治性SCLC的療效，結果顯示，總人群中無進展生存（PFS）沒有明顯獲益。替莫唑胺聯合組和替莫唑胺單藥組的4個月PFS率分別為36%和27% （P = 0.19）。中位總生存（OS）分別為8.2個月和7.0個月（P = 0.50）。
但是，在SLFN11陽性的患者中，聯合組和單藥組的中位PFS分別為5.7個月和3.6個月（P = 0.009）。同樣，SLFN11陽性患者的中位OS分別為12.2個月和7.5個月(P =0 .014)。
PARP抑制劑導致HRD患者「合成致死」
PARP抑制劑是一類通過抑制DNA修復途徑誘導腫瘤細胞死亡的藥物，主要參與鹼基切除修復，通過與PARP1/2催化位點的結合，抑制細胞的鹼基切除修復功能。而存在BRCA1/2和其他DNA修復蛋白腫瘤細胞的同源重組修復會被抑制，這種抑制作用聯合PARP抑制劑的作用會誘導產生「合成致死」而導致腫瘤細胞死亡。
PARP抑制劑已獲批用於BRCA突變的乳腺癌和卵巢癌患者。今年ASCO大會的POLO研究也顯示，PARP抑制劑在BRCA突變胰腺癌患者中也有很好的療效。
正在探索的研究
II期Lung-MAP SWOG S1900A研究（NCT03845296）正在進行，旨在探索PARP抑制劑rucaparib用於BRCA1/2突變和LOH升高IV期NSCLC患者的療效。
Lung-MAP S1400G正在探索PARP抑制劑talazoparib用於相關DNA修復突變肺鱗癌患者的療效，結果顯示其反應率為4%，不幸的是，結果未達到療效閾值，期望能找到更多生物標誌物，比如LOH，或許能篩選出更多對PARP抑制劑應答的患者。
下一步研究和未來之路
BRCA1/2突變和LOH被認為是同源重組修復缺陷（HRD）的生物標誌物。PARP抑制劑的下一步研究是尋找能讓更多患者獲益的合適生物標誌物。SWOG S1900A研究正在探索PARP抑制劑rucaparib用於BRCA1/2突變和LOH較高患者的療效。另一方面也在探索高LOH和BRCA1/2突變能否作為PARP抑制劑療效增加的潛在生物標誌物。
LOH較高或許是同源重組修復缺陷腫瘤患者對PARP抑制劑優先敏感的生物標誌物。如果SLFN11表達水平升高，並且在SCLC患者中顯示獲益，SLFN很可能成為未來臨床研究的較好的生物標誌物。
PARP抑制劑還未獲批用於NSCLC或SCLC患者。一般而言，PARP抑制劑是先用於一線治療後進展的患者，但也要看未來生物標誌物驅動臨床研究的結果如何。目前也在進行聯合治療的相關研究，探索化療或免疫治療聯合PRAP抑制劑，再使用PARP抑制劑進行維持治療的療效。從理論以及臨床前研究來看，PARP抑制劑或許可以更好地聯合免疫治療。
參考文獻：
Pietanza MC, Waqar SN, Krug LM, et al. Randomized, double-blind, phase II study of temozolomide in combination with either veliparib or placebo in patients with relapsed-sensitive or refractory small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2018;36:2386-2394. doi: 10.1200/JCO.2018.77.7672.