一、特發性肺纖維化的危害

特發性肺纖維化（IPF）定義：是一種主要累及肺臟的慢性、進行性纖維化性間質性肺炎，HRCT/病理特徵性表現為普通型間質性肺炎（UIP）。多發生於老年，病因不明，是特發性間質性肺炎（IIP）的常見類型。

1、IPF危害：不亞於腫瘤

IPF發病率和患病率分別為6.8～16.3/10萬和14～42.7/10萬，呈上升趨勢；無特別有效的治療方法，預後差，死亡率高52.4 vs 3.64 /千人年；造成比較大的社會經濟負擔，直接住院花費遠大於同期住院其他呼吸疾病。國內單中心研究資料同樣顯示近10多年來ILD住院病例呈明顯增高的趨勢，其中IPF是最常見的ILD，1年、2年和5年生存率分別為61%、52%和39%。IPF的5年生存率低於一些常見惡性腫瘤，如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌等，5年病死率高於常見惡性腫瘤，如：膀胱癌、腎癌等。

2、IPF與肺癌：臨床相伴難分

IPF患者中肺癌比例為 4.4%～48%，肺癌患者IPF的比例為 2～8%。

抗腫瘤藥物具有抗纖維化作用，但一些抗腫瘤治療又可以引起肺纖維化，如化療、放療、靶向、免疫治療。

IPF隨著病程延長，發生肺癌幾率增高，IPF 1年、5年、10年的肺癌累計發生率分別是3.3%、15.4%和54.7%。IPF診斷後發生肺癌的中位時間是30個月。一個研究利用韓國全國健康資料庫，回顧分析自2009年開始5年內肺癌發生情況，發現ILD患者，尤其IPF患者肺癌的發生率高於普通人群，甚至慢阻肺患者。

二、特發性肺纖維化發生肺癌的機制

1、危險因素：IPF與腫瘤共享

IPF與肺癌有共同的危險因素，老年、男性、環境暴露和吸煙。

2、病理生理學基礎：IPF與腫瘤相似

腫瘤是腫瘤細胞的異常增生。IPF是成纖維細胞的異常增生，被認為是局限於肺部的腫瘤增殖性失調疾病。

3、細胞生物學行為：IPF與腫瘤共享

腫瘤發生中涉及的遺傳變異，表觀遺傳改變，細胞無序增殖，組織浸潤，信號傳導途徑異常等也存在於IPF。如抑癌基因PTEN是脂質磷酸酶活性和蛋白磷酸酶活性的雙重特異性磷酸酶，PTEN突變、缺失、失活見於膠質母細胞瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌等。我們研究發現PTEN在IPF肺組織的成纖維細胞灶，尤其a-SMA 高表達的肌成纖維細胞內表達明顯降低甚至缺失，同時USP13表達呈一致性降低。我們還發現IPF患者外周血 CEA、CA199、CA125明顯升高。

4、IPF增加肺癌發生的風險

IPF使肺癌發生風險增加7.3～14.1倍。蜂窩肺區鱗狀上皮化生明顯。癌症容易發生在肺外周和下葉，IPF的疤痕區，與IPF肺纖維化病變一致。目前IPF 發生肺癌的機制認識概括如下：1）成纖維細胞「瘤化」， 2）肺癌的間質化， 3）腫瘤信號通路活化。

三、特發性肺纖維化肺癌的診斷

1、危險因素

老年、男性、吸煙是IPF 、腫瘤，更是IPF合併腫瘤危險因素。

2、IPF並肺癌的臨床特徵

我們研究發現較單純IPF，IPF合併肺癌更易出現胸痛、咯血和消瘦。胸部CT除了網格蜂窩影外，可見結節或腫塊及縱隔淋巴結腫大。如這個病例，男性，56歲，咳嗽喘憋2年，雙下肺可聞及Velcro囉音，胸部HRCT符合UIP，診斷IPF。1年後右下肺胸膜下蜂窩區出現結節，經CT引導肺穿刺病理診斷「腺癌」。

還有另外一例肺纖維化合併肺氣腫患者，右下肺蜂窩區腫塊伴空洞，病理診斷「肺鱗癌」。

3、IPF：肺癌的病理類型

IPF合併肺癌的病理類型和普通人群患肺癌的病理類型相似，男性中鱗狀細胞癌最多見，占47%；女性中腺癌最多見，占64%，其他支氣管肺泡癌、小細胞癌、大細胞癌和復合癌也可見。

有項研究顯示了632例IPF患者中70例發生肺癌者的回顧分析結果：肺癌發生頻次 25.2例/1000患者年，82.9%的肺癌發生於肺外周，75.7%的肺癌臨近UIP區域，確診肺癌後1、3、5年全因病死率分別為53.5%、78.6%和92.9%。我們的病例資料分析顯示肺癌主要位於肺下葉和外周——肺纖維化程度較重的區域，肺癌病理類型主要是腺癌。CEA和CA125升高是IPF並肺癌的較好預測指標。

四、特發性肺纖維化肺癌的治療與預後

回顧分析研究顯示IPF合併肺癌的治療與肺癌類似，I期：手術治療占63.6%，最佳支持治療占36.4%；II期：手術治療28.6%，化療28.6%，最佳支持治療42.9%；III期：手術治療20%，化療40%，放療5%，最佳支持治療35%；IV期：手術治療4.8%，化療19%，最佳支持治療76.2%。IPF病程越長，肺癌的發生率越高，合併肺癌增加IPF的死亡風險近3倍。IPF合併腫瘤與IPF比較，1年存活為78% vs 92%，3年存活為52% vs 70%，中位存活：38.7m vs 68.9m。

因此，IPF合併肺癌的治療也引起了關注，法國、日本在IPF指南中提出了IPF合併肺癌的處理意見，概括為：

1）在確診IPF的患者人群，注意監測肺癌的發生；

2）建議吸煙患者戒煙，並告知戒煙相關輔助措施；

3）建議每年進行CT掃描，CT檢查可同時檢出肺癌，這尤其對腫瘤局限且肺功能允許手術的患者意義重大；

4）在既確診IPF又確診肺癌的患者，推薦將IPF納入治療決策之中；

5）關於手術治療，由於手術有基礎肺功能要求，也可能誘發AE-IPF，因此，需要進行個體化精細評估，權衡利弊後決策，目前也不清楚術前試用抗纖維化預防是否有用？

6）關於化療，化療可能誘發AE-IPF、呼吸衰竭，需要充分評估，遵循肺癌治療指南，採取個體化治療。

7）關於放療，由於可以引起放射性肺炎、纖維化和AE-IPF發生，原則上儘量避免放療。

8）靶向治療和免疫治療，絡氨酸酶抑制劑和免疫治療均可誘發ILD，應權衡利弊，以精準醫學指導個體化治療，避免不適當的藥物暴露。

小結

IPF合併肺癌臨床不少見，疊加加重不良預後；CT動態隨訪有利於早期發現IPF合併肺癌，病理類型以鱗癌、腺癌為主，多位於下葉或外周，肺纖維化明顯部位，IPF早期診斷，早期治療，可能有利於減少肺癌發生？進行肺癌確診與治療時，需要注意有引起IPF急性加重的風險，應該掌握個體化、綜合處理原則。關於IPF合併肺癌，還有許多問題，需要進一步開展臨床和基礎研究。

作者介紹

代華平

主任醫師，教授，博士生導師；中日醫院呼吸與危重症醫學科三部主任；中華醫學會呼吸病學分會常務委員兼秘書，間質性肺疾病學組組長。

本文完

編輯：《呼吸界》

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