化療相關性的骨髓抑制是指化療導致骨髓造血功能下降，使外周血的血細胞或其產物數量低於正常參考範圍，其是細胞毒性化療藥物的常見不良反應之一，是大多細胞毒性藥物的劑量限制性毒性。
作者：高麗麗
本文為作者授權醫脈通發布，未經授權請勿轉載。
骨髓抑制的主要表現為粒細胞下降、血小板下降及貧血，曾有過化療所致的粒細胞缺乏者更易發生明顯的骨髓抑制。化療藥物骨髓抑制的主要影響因素與化療藥物的種類、劑量強度，及患者的體能狀態（老年、肝病史、脾功能亢進）、骨髓儲備能力和既往的放化療、核素治療等抗腫瘤治療密切相關。細胞的半衰期不同，導致化療相關性的血細胞下降出現的時間不同。除少數化療藥物如長春新鹼、博來黴素、激素類藥物等的骨髓抑制較輕外，絕大多數細胞毒性藥物可對造血細胞產生破壞，引起不同程度的骨髓造血抑制，不同的細胞毒性藥物其骨髓抑制的程度差別明顯。
一．白細胞減少的治療藥物
化療相關性骨髓抑制最常見的是粒細胞缺乏，當機體接受化療藥物後，以粒細胞為主的白細胞數量會呈進行性下降，並伴隨有不同程度的紅細胞、血小板減少和/或血紅蛋白數值降低，稱為化療後白細胞減少症。粒細胞的半衰期為6-8h，因而骨髓抑制最先表現為粒細胞下降，至停藥7-14d達到最低點，在低水平維持2-3d後緩慢回升，至第21-28d恢復正常，呈U形。不同藥物發生粒細胞下降的程度和持續時間不同。一般認為，輕度白細胞減少不會出現特殊症狀；中度白細胞減少，會有疲乏、無力、頭暈、食慾減退等非特異性症狀；重度白細胞減少，因機體防禦能力下降，極易發生不同部位感染，常見呼吸道、消化道及泌尿生殖道，可出現高熱、黏膜壞死性潰瘍及嚴重敗血症、膿毒血症或感染性休克。
化療導致的白細胞或粒細胞下降可使用造血生長因子治療，主要包括粒細胞集落刺激生長因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、聚乙二醇粒細胞集落刺激生長因子，可有效地刺激粒系細胞的生長及成熟，有效防治化療相關性的白細胞下降。集落刺激因子避免用於非粒缺高風險或伴有粒細胞減少併發症者。
藥物 | 藥理特點 | 注意事項 |
粒細胞集落刺激生長因子 | 與粒系祖細胞及成熟中性粒細胞表面的特異性受體結合，促進前者的增值分化，增強後者的趨化、吞噬及殺傷功能。 II類造血生長因子，有細胞系特異性，僅作用於中性粒細胞及其組細胞，無種族特異性。 | 不良反應為骨痛、關節肌肉酸痛、發熱、脾大等。 |
粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 | 與粒系及單核巨噬細胞前體細胞表面的特異性受體相結合，促進其增值、分化，產生粒細胞及單核巨噬細胞。 I類造血生長因子，其作用無細胞系特異性，有種族特異性。 毒副作用較重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）重。可與rhG-CSF聯用於造血功能較差或rhG-CSF單獨使用效果不佳者。 可預防與治療化療引起的口腔黏膜炎。 | 不良反應有發熱、骨痛、關節肌肉酸痛、皮疹、腹痛、腹瀉等。 可引起血漿白蛋白降低，若同時使用和血漿白蛋白有高結合力的藥物，注意調整劑量。 |
聚乙二醇粒細胞集落刺激生長因子 | 大分子的PEG保護rhG-CSF分子免遭血液中蛋白酶的消化和破壞，而使rhG-CSF的血漿半衰期延長，達到長效的效果。其有半衰期長、長效的特點。 | 需至少在化療前14日或化療後24h使用，即為化療周期＜14日不能使用。 對PEG-rhG-CSF、rhG-CSF及對大腸埃希菌表達的其他製劑過敏者禁用，嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。 |
註：使用集落刺激因子常見不良反應是可發生中、重度的骨痛，發生率為10-30%，可用非麻醉鎮痛藥物控制，仍需謹慎使用造血生長因子。 | ||
二．血小板減少的治療藥物
腫瘤化療所致血小板減少症（CIT）是指抗腫瘤化療藥物對骨髓產生的抑制作用，尤其是對骨髓巨核細胞產生抑制作用，導致的外周血中血小板<100×109/L。CIT是臨床常見的化療藥物劑量限制性不良反應，可增加出血風險，並可能降低化療藥物劑量或延遲化療時間，甚至終止化療。當血小板<50×109/L時，可引起皮膚或黏膜出血，同時患者不能承受手術治療和侵襲性操作檢查；血小板<20×109/L，有自發性出血的高危險性；血小板<10×109/L，有自發性出血的極高危險性，可發生腦出血、胃腸道及婦女月經期大出血等。
CIT發生的主要原因是化療藥物對巨核系細胞的抑制作用所致的血小板生成不足和血小板過度破壞。許多細胞毒性化療藥物可引起不同程度的血小板減少，血小板數量降低的出現時間和程度視所用的化療藥物、劑量、是否聯合用藥及患者的個體差異和化療次數而不同。血小板半衰期為5-7d，降低出現較晚，2周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留較短時間即迅速回升，呈V形。
CIT的治療有輸注血小板與使用促血小板生長因子，其中促血小板生長因子有重組人白細胞介素11（rhIL-11）、重組人血小板生成素（rhTPO）、TPO受體激動劑羅米司汀和艾曲泊帕。目前，國內主要是rhTPO和rhIL-11被批准用於治療腫瘤相關的血小板減少症。
藥物 | 藥理特點 | 注意事項 |
重組人白細胞介素11（rhIL-11） | 一種血小板生長因子，可直接刺激造血干/祖細胞和巨核系祖細胞的增殖，誘導巨核細胞增值、分化、成熟，而增加血小板生成，但不影響血小板的正常聚集功能及壽命，有促進造血、抗炎、抑制自身免疫及保護黏膜上皮等作用。 有白細胞減少症者必要時可聯用rhG-CSF。 | 在下一個周期化療開始前2d和化療中不得使用。 不良反應有呼吸困難、房性心律失常、肌肉關節疼痛、水鈉瀦留、發熱、暈厥、乏力、失眠、浮腫、咳嗽、口腔黏膜炎及念珠菌感染等，可引起過敏或超敏反應，包括全身性過敏反應。 rhIL-11主要通過腎排泄，腎功能受損者需減量使用。嚴重腎功能受損、肌酐清除率＜30ml/min者應減少劑量至25μg/kg。 老年者，尤其是有心臟病史者慎用。有報道，rhIL-11可增加中老年者心房顫動的發生率，並呈年齡依賴性，40歲以上者有可能發生心房撲動，65歲以上者心房顫動的發病率會有所提高。既往有體液瀦留、充血性心力衰竭、房性心律不齊或冠狀動脈疾病史者，尤其是老年者，慎用。 蒽環類藥物的心臟毒性明顯，對其引起的骨髓抑制，慎用。 |
重組人血小板生成素（rhTPO） | 目前使用的是全長糖基化rhTPO。TPO是調節巨核細胞增殖成熟和血小板生成的內源性細胞因子，其通過與造血幹細胞、巨核系祖細胞表面的特異性受體結合而發揮作用。rhTPO可在巨核細胞增殖、成熟和分化至血小板的每一個環節全程調控。 化療中伴白細胞嚴重減少或出現貧血時，rhTPO可分別與重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重組人紅細胞生成素（rhEPO）聯用。 | 用藥前、用藥中和用藥後應定期監測血小板水平和血常規 。 不良反應發生率低，程度輕，連續用藥數次後或療程結束時消失。 |
咖啡酸片屬於酚酸類化合物，是自由基淬滅劑。其通過刺激巨核細胞成熟，增加巨核細胞總數，可有效預防和治療藥物對血小板減少的不良反應，有抗氧化和抗細胞凋亡的作用，而升高血小板水平，可有效預防並減輕化療過程中的骨髓抑制，利於白細胞和血小板恢復正常。 | ||
特殊人群CIT的藥物選用：
使用有心臟毒性的化療方案者：rhTPO和rhIL-11的比較分析顯示，rhTPO的不良反應更少，症狀一般較輕微，且不會誘發心臟問題。相對來說，rhIL-11的不良反應更多，使用需謹慎。
既往有體液瀦留、充血性心衰、房性心律不齊病史者：尤其是老年者，優先推薦使用rhTPO。
重度CIT及有出血風險傾向者：推薦rhTPO。
參考文獻：
1童榮生等.藥物比較與臨床合理選擇-腫瘤分冊[M].北京:人民衛生出版社,2018:264-275
2化療後白細胞減少症中醫藥防治與評估專家共識[J].現代中醫臨床,2018,25(3):1-2
3急性白血病化療所致血小板減少症診療中國專家共識[J].白血病·淋巴瘤,2019,28(4):193-197
4腫瘤化療所致血小板減少症診療中國專家共識（2018版）[J].中華腫瘤雜誌,2018，40(9):714-718
5腫瘤化療所致血小板減少症診療中國專家共識(2014版)[J].中華腫瘤雜誌,2014，36(11):876-878
6重組人白細胞介素11在血液病實體瘤血小板減少症合理應用的專家共識[J].中華腫瘤雜誌,2010,32(12):948-950