新的聯合方案已經在前線顯示出了有效結果，但還沒有被採納為標準。在標準的第一代TKIs中添加VEGF抑制劑已被證明可以延長PFS，但不能延長OS。在亞洲的兩項隨機試驗中，與吉非替尼作為一線治療相比，化療聯合吉非替尼可改善OS。然而，這種聯合方案還沒有與第三代EGFR TKI作為初始治療進行比較。

Q2：中樞神經系統（CNS）疾病和腦膜轉移患者的最佳方案是什麼？

共識推薦：對於CNS轉移包括腦膜轉移患者，應優先選擇第三代EGFR TKI作為初始治療。前瞻性對照研究顯示，放療加入EGFR TKI並不能帶來獲益。當患者使用奧希替尼（80mg）出現顱內疾病進展時，可選擇局部給予SBRT，避免使用全腦放療（WBRT），並繼續給予原劑量奧希替尼（標準方案）。如果可行，也可以考慮增加劑量至160mg。對於腦膜轉移患者，奧希替尼的優選劑量為160mg[II,A]。

奧希替尼是常見EGFR突變伴CNS轉移的首選治療藥物。此前，吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼在腦轉移患者中均表現出顱內反應，儘管它們的CNS穿透力相對較低。在FLAURA試驗中，奧希替尼在有腦轉移的患者中顯示了比吉非替尼或厄洛替尼更好的CNS控制，並延遲了無CNS轉移的患者腦轉移的出現。拉澤替尼也顯示出了有效的CNS活性。AZD3759在一項I期研究中顯示出優異的CNS穿透性和良好的CNS活性。

放療在腦轉移的NSCLC患者中起著重要作用。對於EGFR突變的肺癌患者，早期或延遲放療是否更可取仍是一個爭論的問題。一項回顧性研究表明，提前使用TKI和推遲放療可能與較差的OS有關。對於接受TKI治療的患者，與WBRT相比，進行SRS的OS最長。值得注意的是，避免包括WBRT潛在的神經認知後遺症在內的毒性是該疾病的優先考慮因素。在大多數研究中心，通常主張將奧希替尼作為腦轉移患者的首先干預治療方法。

軟腦膜轉移患者預後很差，很少患者在診斷時被診斷為軟腦膜轉移。奧希替尼80mg被證明對患者有效。然而，一項對EGFR TKI治療患者進行細胞學檢查的單臂研究證明，160mg奧希替尼具有良好的抗癌活性（BLOOM研究）。奧希替尼160mg已被許多國家作為軟腦膜轉移患者的標準護理。是否對軟腦膜轉移患者進行放射治療尚不清楚。BLOOM研究中的許多患者也接受了腦放射治療。

Q3：奧希替尼治療後進展的最佳治療選擇是什麼？

Q3A：奧希替尼治療後，EGFR突變患者的最佳治療方案是什麼？

共識推薦：臨床實踐中，含鉑化療應考慮作為標準治療方案。在可參與臨床試驗的背景下，奧希替尼治療失敗後若出現新的EGFR突變，應考慮可替代的靶向療法作為優選治療方案，包括TKI、單克隆抗體和抗體偶聯藥物（ADC）[II,B]。

約15%的患者發生新的EGFR突變，導致一線奧希替尼耐藥，包括p.C797S(最常見)、p.L718Q、p.L792F和p.G796S。由於奧希替尼在結構上與前代EGFR TKIs不同，這些突變不會對前代EGFR TKIs產生耐藥性，因此，當治療藥物換為前代抑制劑時，相關臨床療效在研究中已觀察到。

隨著二線奧希替尼耐藥性的發展，約25%的患者可檢測到EGFR靶內耐藥機制。只有當奧希替尼耐藥突變（p.C797S）發生在與T790M突變不同的等位基因時（即反式構型），奧希替尼聯合第一代EGFR TKIs可能獲益。然而，在大多數情況下(>95%)，奧希替尼耐藥突變與p.T790M突變呈順式構型，在I/II期臨床試驗中，amivantamab單藥或聯合EGFR TKI 拉澤替尼和patritumab deruxtecan用於這部分患者的臨床療效已觀察到。

Q3B：非EGFR基因突變患者的最佳方案是？

共識推薦：奧希替尼獲得性耐藥機制包括可靶向旁路信號通路的激活，如MET擴增和HER2擴增。在這種情況下，儘管含鉑化療仍是標準治療方案，但靶向特定耐藥機制相關基因顯示出有潛力的結果，對於奧希替尼耐藥患者，應首選加入分子標誌物篩選的靶向耐藥機制相關靶點的特定藥物臨床試驗[II，B]。

在奧希替尼耐藥機制中，MET擴增是最常見的非EGFR基因突變(10-15%)。臨床試驗表明，如發生MET擴增，奧希替尼聯合MET抑制劑顯示出較好的療效。研究顯示，在先前接受第三代EGFR-TKI和MET擴增治療的EGFR突變患者中，奧希替尼聯合賽沃替尼達到了30%的應答率。一項臨床試驗(INSIGHT 2 研究, NCT03940703)正在評估特泊替尼聯合奧希替尼治療對奧希替尼獲得性耐藥的EGFR突變、MET擴增局部進展或轉移NSCLC患者的療效。卡馬替尼聯合吉非替尼在EGFR突變和MET變異NSCLC患者中顯示出令人鼓舞的臨床活性。根據研究結果，目前正在研究卡馬替尼與奧希替尼聯合應用於對先前EGFR-TKI耐藥的EGFR突變患者，這些患者T790M陰性且MET擴增(GEOMETRY-E,NCT04816214)。

其他靶向EGFR耐藥途徑的藥物也正在臨床試驗中。例如，amivantamab和lazertinib的聯合治療在36%的奧希替尼進展患者中取得了緩解。對於耐藥機制基於EGFR和MET的患者亞組，他們更有可能對amivantamab聯合lazertinib產生反應。抗體藥物偶聯物（ADC）patritumab deruxtecan (HER3-DXd)在攜帶各種EGFR-TKI耐藥機制（如EGFR C797S突變, MET或HER2擴增，BRAF融合）的患者中顯示出抗腫瘤活性（ORR為39%）。此外，在已報道的臨床病例中，奧希替尼治療進展後獲得ALK融合的患者受益於EGFR和ALK-TKI的聯合治療。對於獲得性RET融合作為耐藥性機制的患者，將selpercatinib聯合奧希替尼是可行的，研究顯示有影像學反應和潛在持久獲益。

Q3C：有組織學轉化證據患者的最佳治療選擇是什麼？

共識推薦：EGFR TKI治療後，鉑類+依託泊苷仍是有小細胞肺癌轉化證據患者的標準治療方案。但奧希替尼是否應繼續聯合化療使用，仍不確定。其他組織學類型轉化患者應根據組織學類型選擇化療方案（例如，鱗狀細胞癌）。免疫治療的使用應在臨床試驗中進行評估[IV,B]。

在3-10%對EGFR激酶抑制劑獲得性耐藥的肺癌患者（如肺腺癌）中發現組織學轉化為小細胞神經內分泌癌。高達15%的奧希替尼獲得性耐藥患者發生了向其他病理亞型（如鱗狀癌）的轉化。組織學轉變的診斷需要再次對腫瘤組織進行評估。TP53、Rb1和PIK3CA的伴隨突變，可能在組織學轉化之前被檢測到。小細胞轉化的風險在P53和Rb1完全失活的患者中可能更高。研究顯示，依託泊苷/鉑的全身治療的反應率為54%，紫杉烷類單藥或聯合治療的活性也有報道。應根據臨床需要採用局部治療。持續EGFR TKI治療並聯合化療的價值尚不清楚，目前正在探索[NCT03567642]。目前正在評估免疫檢查點抑制劑聯合PARP抑制劑的療效[NCT04538378]。

Q3D：奧希替尼治療進展後無可靶向驅動基因突變患者的最佳治療方案？

共識推薦：對於緩慢進展且臨床症狀沒有惡化的患者，可考慮繼續奧希替尼，直至症狀惡化或腫瘤明顯進展。這種情況下，優先考慮參加臨床試驗。目前最佳方案還不確定，但對於這部分患者，標準的治療選擇是含鉑化療±貝伐珠單抗。阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+含鉑化療可考慮作為另一種治療選擇。含鉑化療+免疫檢查點抑制劑的療效仍不確定，目前正在進行III期臨床研究。對於寡轉移進展患者，包括CNS，可考慮手術或放療等局部治療手段，並繼續奧希替尼[II，B]。

Q4：再次接受EGFR TKI的作用如何？

共識推薦：在無分子標誌物驅動的臨床試驗情況下，EGFR TKI再次治療可考慮用於EGFR TKI停藥至少6個月、疾病進展（包括CNS）且無可靶向EGFR耐藥機制相關靶點的患者[III,C]。

對於奧希替尼治療後出現疾病進展的患者，主要的治療方法是全身化療。目前，幾種新療法正在開發中，包括奧希替尼聯合療法。對於這些患者，應儘量檢測潛在耐藥性機制，以合理選擇聯合療法。在停止治療後重新接受EGFR TKI治療顯現出適度的反應和臨床效益。然而，大多數關於再次接受EGFR TKI治療可獲得的臨床數據是在引入第三代EGFR TKI之前。研究者建議在奧希替尼獲得性耐藥的情況下，首先進行腫瘤活檢和/或液體活檢。如果沒有特定的耐藥機制，或者當耐藥機制沒有已知的治療方案時，再用奧希替尼進行進一步治療是合適的。當先前接受TKI治療的間隔時間> 6個月時，再次接受奧希替尼獲益的可能性更大。在這種情況下，標準劑量為80mg/d是合適的。對於停止EGFR TKI治療的腦轉移進展患者，再次接受EGFR TKI治療也是合適的。需要更多的前瞻性研究來確定奧希替尼在各種臨床情況下重新給藥的益處。

Q5：免疫檢查點抑制劑在EGFR突變肺癌患者中的作用如何？

共識推薦：在其他標準治療選擇用盡之前，不論PD-L1表達水平，不推薦免疫檢查點抑制劑單藥治療。因為免疫檢查點抑制劑在這部分患者中的療效有限，而且會增加後續EGFR TKI 治療的不良反應。免疫治療序貫奧希替尼治療也會增加潛在毒性。因此，對於新診斷晚期NSCLC患者開始免疫治療之前，需要獲得基因突變檢測結果[II,B]。

EGFR突變NSCLC患者從免疫檢查點抑制劑中獲益有限。對III期臨床試驗的探索性分析和對治療前患者的匯總分析表明，單藥PD-1/PD-L1治療的療效不大，與野生型NSCLC患者相比明顯降低。值得注意的是，根據突變類型（罕見的>p.L858R>19del）和PD-L1表達，反應可能會有所不同。

在EGFR突變患者中已經評估了幾組免疫療法組合。儘管TKI聯合PD-1/PD-L1抑制劑的一些組合(阿特珠單抗或納武利尤單抗聯合厄洛替尼)顯示出合適的安全性和良好的療效，其他聯合療法(例如，度伐利尤單抗聯合吉非替尼或奧希替尼)導致毒性增加，包括肺炎（在TATTON試驗隊列中38%的度伐利尤單抗聯合奧希替尼患者出現）。值得注意的是，在臨床實踐中，最初進行免疫治療後再給予TKIs，相關的毒性也有報道，可能是由於ICIs化合物的半衰期較長。

Q6：EGFR 20外顯子插入突變患者的最佳治療方案是什麼？

共識推薦：含鉑化療應作為一線治療方案，不推薦聯合免疫檢查點抑制劑，以避免增加後續靶向治療的潛在毒性風險。含鉑治療失敗後，amivantamab或mobocertinib可考慮作為二線治療方案[II，B]。

EGFR 20外顯子插入突變是已知的對EGFR TKIs耐藥的非典型EGFR突變。一線治療方案應該是鉑類化療。根據KEYNOTE 189或IMpower 150試驗方案，在化療的基礎上增加免疫治療可以說是可行的，但由於缺乏對比研究，尚不清楚化療與免疫治療聯合是否優於單獨化療。

amivantamab是一種雙特異性單克隆抗體，同時靶向EGFR和MET，mobocertinib是一種靶向EGFR 20外顯子插入突變和HER2 20外顯子插入突變的選擇性口服TKI，這兩種藥物都被美國FDA批准用於一線化療治療失敗後的EGFR 20外顯子插入突變的肺癌患者。目前，這兩種新藥物在一線治療中的療效正在III期臨床試驗中進行評估。

Q7：EGFR罕見突變患者的最佳治療方案是？

共識推薦：基於目前出現的研究數據，阿法替尼和奧希替尼單藥可考慮用於大部分EGFR罕見突變（p.G719X，p.L861Q，p.S768I）或共突變患者。在以上藥物不可及時，推薦含鉑化療方案[II,B]。

阿法替尼是目前唯一被美國FDA批准用於3種EGFR罕見突變（p.G719X，p.L861Q，p.S768I）的EGFR TKI。這項批準是基於來自3個試驗的前瞻性個體患者數據的匯總，分別是Lux-Lung2、Lux-Lung-3和Lux-Lung-6。

研究顯示，當阿法替尼以40mg/d劑量治療EGFR罕見突變（p.G719X，p.L861Q，p.S768I）患者時，PFS和RR（治療有效率）與EGFR常見致敏突變（19del和p.L858R）患者相似。然而，攜帶這些罕見突變的患者用吉非替尼治療後PFS要短得多。

此外，儘管數據有限，但在不同的小型研究中，奧希替尼在罕見病變（p.G719X，p.L861Q，p.S768I）患者中的療效得到了證實，因此可以考慮奧希替尼作為一種替代治療。

有罕見或非典型EGFR突變且沒有EGFR TKIs抗癌活性證據的患者，應考慮採用鉑加培美曲塞的標準化療作為一線治療。免疫檢查點抑制劑的添加是有爭議的，因為這些患者被排除在大多數一線免疫檢查點抑制劑隨機研究中。

Q8：除了EGFR突變外，若患者還存在其他共存突變，治療方案如何選？

共識推薦：如果同時存在兩種或以上共存可靶向基因突變時，應進行綜合NGS分析以識別潛在的顯性克隆，然後評估選用特定TKI。如果證實同時存在不同的突變，應優先使用聯合或不聯合TKI的鉑基化療[IV,C]。

不同的研究表明，EGFR突變和其他主要的致癌驅動因子變異（如ALK、ROS1、RAS、MET）通常是相互排斥的。然而，由於分子檢測的不斷發展，相關共突變也已報道，且可能影響靶向治療的反應。在攜帶EGFR突變和其他變異的患者中，EGFR TKI通常有較好的反應率，但療效似乎不如攜帶其中一種變異的患者。

關於腫瘤內異質性的報道表明，在不同的腫瘤細胞中出現了共同發生的突變，需確定哪一種信號通路是主導的，以指導臨床實踐中TKI的選擇。對於大多數亞組來說一線EGFR TKI似乎是一個合理的方案（但受限於小型回顧性研究）。在初始耐藥的情況下，可能建議靶向共突變（單藥或聯合治療策略）。在已發表的研究中，TKIs的聯合使用在共突變患者中的療效尚不明確，因此需要進一步的研究。當發生耐藥時，建議進行再次活檢（組織/ctDNA）確定獲得性耐藥機制，以便為這些患者選擇合適的治療方案。

當耐藥時檢測到共存基因變異時，特別是在攜帶MET擴增的患者中，建議聯合治療策略作為治療方案。例如，MET的選擇性抑制劑，如卡馬替尼，tepotinib，賽沃替尼，EGFR/MET雙特異性抗體amivantamab，聯合EGFR TKIs的治療方案正在試驗中進行。

參考文獻：

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