作為人類的近親，黑猩猩在形態上卻和人類有著巨大的差異，這主要是由調控和編碼序列變化共同驅動的。
通過比較人與非人靈長類動物的轉錄組，科學家們得以識別出人類特異性基因表達的變化。而人腦所擁有的獨特功能，正是由這些變化促成的。
不過，由於腦組織具有複雜的細胞異質性，還需要在單細胞水平對人類特異性表觀遺傳基因組和轉錄組特徵進行系統鑑定，才能真正地揭示「人之所以為人」背後的奧秘。
近期，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究團隊，結合單核 RNA 測序（single-nucleus RNA-sequencing，snRNA-seq）和單核轉座酶可及染色質測序（single-nucleus assay for transposase-accessible chromatin with sequencing，snATAC-seq）兩種技術，對成年的人類、黑猩猩和恆河猴（普通獼猴）後扣帶皮層組織的轉錄組和表觀基因組進行了分析。
需要說明的是，扣帶皮層是大腦皮層中位於扣帶回的部位，而後扣帶皮層則對應於 Brodmann 第 23 區。該大腦區域在默認模式網絡（default-mode network,DMN）中扮演中樞角色，並且在高級認知活動（例如心智理論）和精神疾病（例如精神分裂症）中扮演重要角色。
該課題組發現，首先，與非人靈長類不同的是，成人大腦皮質組織中少突膠質祖細胞的比例增加，而成熟少突神經膠質細胞的比例減少。
其次，少數神經元亞型中出現了許多人類特異性變化，例如：叉頭框 P2 基因（編者註：即 Foxp2 基因，是一種控制語言能力發展的基因）的表達量，在兩種神經元亞型中，都呈現出特異性上調的趨勢。
同時，早期基因轉錄因子 FOS 和 JUN 的基序，在人類特異性染色質可及性中實現特異性富集，這表明人類在活動依賴性基因調控中具有特異性。
另外，此研究暗示在受到神經元活動刺激之後，人類和黑猩猩在細胞反應和基因表達方面可能存在很大差別。
這一發現為相關領域的研究人員提供了借鑑，即在開展類似研究時，不僅要聚焦細胞在靜息狀態下的反應，還要關注它在受刺激狀態下的反應。
圖丨在人類進化過程中，少突膠質細胞譜系發生了相應的改變（來源：Nature）
近日，相關論文以《驅動人類大腦進化的細胞複雜性的分子特徵》（Molecular features driving cellular complexity of human brain evolution）為題在 Nature 上發表[1]。
圖丨相關論文（來源：Nature）
德克薩斯大學西南醫學中心博士研究生埃姆雷·卡格拉揚（Emre Caglayan）和博士後研究員法特瑪·阿伊漢（Fatma Ayhan）為該論文的共同第一作者。
圖丨實驗室照片（來源：劉宇翔）
德克薩斯大學西南醫學中心吉納維芙·科諾普卡（Genevieve Konopka）教授和加利福尼亞大學聖芭芭拉分校伊秀珍（Soojin Yi）教授擔任該論文的共同通訊作者。
「在我們這項研究之前，還沒有研究者結合 snRNA-seq 和 snATAC-seq 兩種技術，來比較人類和黑猩猩的大腦皮層，這是該項研究最為新穎的地方，也是論文審稿人最為認可的一點。」
該論文的作者之一、德克薩斯大學西南醫學中心博士後研究員劉宇翔表示。
據他介紹，該研究始於 2018 年，主要經歷了三個研究階段。
第一階段，獲取人腦、黑猩猩和恆河猴的腦組織樣本，並開展測序實驗。
第二階段，基於測序所得的數據，進行生物信息學分析。
第三階段，進一步驗證發現的結果。
「其實，基於單細胞測序數據得到的結果，並不能被認定為最終結果，還需要到真正的組織上進行驗證。」劉宇翔表示。
而這正是他在研究中主要負責的內容，即設計 RNA 探針，然後對少突膠質祖細胞和成熟少突神經膠質細胞進行研究，並定量分析前者的比例是否增加。
事實上，在人腦進化的過程中，神經膠質細胞扮演著重要角色。原因在於，少突膠質祖細胞的成熟，是人腦發育的最後一步，會在 35 歲左右完成。
也就是說，人類在 18 歲就已經成年，但大腦真正發育完成卻要等到約 35 歲。
而對於黑猩猩、老鼠等其他物種來說，這一步會在年齡很小的時候結束。「這種不同可能與某些疾病的發生有關，還有待科學界開展進一步的研究。」劉宇翔說。
在他看來，該研究雖然更偏重於觀察性質，但所得成果也能為臨床醫療提供相關的指導。
比如，這些單細胞結果有望助力精準醫療的發展，避免產生粗放性治療帶來的療效不佳或副作用較大的情況。
劉宇翔表示：「作為致力於基礎研究的團隊，我們不會直接轉化這些成果，但從客觀上來講，它們對於臨床轉化有著顯著的促進作用。
或許不同的醫生關注的疾病方向不同，但他們想了解的相關結果，可能隱藏在我們的數據里。」
參考資料：
1. Caglayan, E., Ayhan, F., Liu, Y. et al. Molecular features driving cellular complexity of human brain evolution.Nature620, 145–153 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06338-4