HIMALAYA III期試驗的最新結果顯示，度伐利尤單抗（Imfinzi）聯合替西木單抗（Imjudo，tremelimumab）在未接受過系統性治療的、不符合局部治療的不可切除肝細胞癌（HCC）患者中，產生了持續四年的、有臨床意義的總生存（OS）獲益。
度伐利尤單抗（英飛凡，Imfinzi，AstraZeneca）+ 替西木單抗（tremelimumab，Imjudo，AstraZeneca）
阿斯利康腫瘤研發執行副總裁Susan Galbraith表示：「度伐利尤單抗聯合替西木單抗在晚期肝癌治療中展現了顯著的 4 年生存獲益，這一結果支持使用STRIDE方案來治療全球範圍內符合治療標準的患者。HIMALAYA研究的最新結果是一系列臨床試驗的一部分，旨在為不同階段的肝癌患者提供新型的治療方法。」
Susan Galbraith
HIMALAYA研究
研究設計
HIMALAYA（NCT03298451）是一項隨機、開放標籤、多中心、全球Ⅲ期試驗，招募了 1324 例確診不可切除的晚期肝細胞癌（uHCC）成年患者，這些患者ECOG狀態為0或1，患有Child-Pugh A級肝硬化，先前未接受過系統性治療，沒有門主靜脈血栓形成，巴塞隆納肝癌分期B期或C期。治療方案包括單次 300mg 啟動劑量Imjudo，和每四周一次1500mg Imfinzi治療（即STRIDE方案），標準治療多激酶抑制劑索拉非尼（Nexavar），Imfinzi單藥治療。
研究設計
該試驗在包括美國、加拿大、歐洲、南美和亞洲在內的 16 個國家的 181 個中心進行。主要終點是OS（總生存期，聯合用藥 vs 索拉非尼），關鍵次要終點包括OS（Imfinzi vs 索拉非尼）、聯合用藥和單獨使用Imfinzi的ORR（客觀緩解率）和PFS（無進展生存期）。
更新後的療效數據
隨訪四年後的最新數據顯示，STRIDE方案（單次注射替西木單抗，定期注射度伐利尤單抗）與索拉非尼相比，將死亡風險降低了 22%（風險比[HR] 0.78；95% 置信區間[CI] 0.67-0.92；78% 數據成熟度）。據估計，接受STRIDE方案治療的患者有 25.2% 在四年後仍存活，而接受索拉非尼治療的患者為 15.1%。一項臨時探索性分析表明，無論潛在疾病原因（B型肝炎病毒[HBV]）如何，STRIDE方案與索拉非尼的治療效果在所有臨床亞組以及存活至少三年的患者中均保持一致。
隨訪四年後更新數據匯總
更新後的安全性數據
隨訪四年後，STRIDE方案的安全性與每種藥物的已知情況一致，並且在更長的隨訪時間內沒有觀察到新的安全信號。接受STRIDE方案治療的患者中有 17.5% 經歷過嚴重的治療相關不良事件（TRAE）——定義為 3 級或 4 級，包括死亡；而接受索拉非尼治療的患者為 9.6% 。初步分析後STRIDE方案沒有發生新的安全性事件。
相關背景
肝癌
肝癌是全球第三大癌症死亡原因，也是第六大最常見癌症。成人所有原發性肝癌中約 75% 是 HCC。晚期HCC預後較差，5 年生存率僅為 7% 。80-90% 的HCC患者同時患有肝硬化。肝硬化等慢性肝病與炎症有關，隨著時間的推移，炎症可能導致肝癌的發生。
超過一半的患者在疾病晚期（通常是在症狀首次出現時）被診斷出來。對於治療選擇有限的HCC患者來說，存在著未得到滿足的治療需求。肝癌獨特的免疫環境為研究利用免疫系統治療肝癌的藥物提供了依據。
Imfinzi
Imfinzi（度伐利尤單抗）是一種人源單克隆抗體，可與PD-L1蛋白結合，阻斷PD-L1與PD-1和CD80蛋白的相互作用，對抗腫瘤的免疫逃避策略，釋放免疫反應的抑制劑。
基於TOPAZ-1研究，在美國、歐盟、日本和其他幾個國家Imfinzi獲批聯合化療（吉西他濱+順鉑）治療局部晚期或轉移性膽道癌（BTC）。基於HIMALAYA III期研究，獲批聯合Imjudo用於不可切除肝細胞癌治療。Imfinzi還獲批用於不可切除III期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的標準治療。基於CASPIAN III期研究，Imfinzi還獲得美國、歐盟、日本、中國和世界許多其他國家的批准，用於治療廣泛期小細胞肺癌（SCLC）。此外，基於POSEIDON III期試驗， Imfinzi在美國、歐盟和日本被批准與Imjudo和化療聯合治療轉移性非小細胞肺癌。Imfinzi在少數國家獲批用於既往接受過治療的晚期膀胱癌患者。
度伐利尤單抗獲批情況
圖1.FDA批準度伐利尤單抗聯合吉西他濱和順鉑用於局部晚期或轉移性膽道癌
圖2.FDA批准替西木單抗聯合度伐利尤單抗用於不可切除性肝細胞癌
圖3.FDA批準度伐利尤單抗用於化療後的不可切除性3期NSCLC
圖4.FDA批準度伐利尤單抗用於廣泛期小細胞肺癌
圖5.NMPA批準度伐利尤單抗用於廣泛期小細胞肺癌
圖6.2022 CSCO小細胞肺癌診療指南一級推薦度伐利尤單抗（1A類，優選）
作為廣泛開發計劃的一部分，Imfinzi單藥治療或聯合其它抗癌藥物正在SCLC、NSCLC、膀胱癌、多種胃腸道腫瘤、卵巢癌、子宮內膜癌和其他實體瘤患者中進行測試。阿斯利康於 2023 年宣布III期試驗取得積極結果，包括與Imfinzi聯合治療卵巢癌（DUO-O）和子宮內膜癌（DUO-E）以及可切除非小細胞肺癌（AEGEAN）。
在胃腸道腫瘤方面，阿斯利康正在進行多項註冊試驗，研究Imfinzi在多種肝癌（EMERALD-1、EMERALD-2和EMERALD-3）、可切除胃癌和胃食管交界癌 （MATTERHORN）和局部晚期食管癌（KUNLUN）中的作用。2023 年 6 月，Imfinzi在MATTERHORN III期試驗中達到了病理完全緩解的關鍵次要終點。
Imjudo
Imjudo（tremelimumab，替西木單抗）是一種人源單克隆抗體，針對細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白 4（CTLA-4）的活性。Imjudo阻斷CTLA-4的活性，促進T細胞激活，啟動針對癌症的免疫反應並促進癌細胞死亡。
除了已批准的肝癌和肺癌適應證外，Imjudo正在與Imfinzi聯合治療多種腫瘤類型，包括局部HCC（EMERALD-3）、SCLC（ADRIATIC）和膀胱癌（VOLGA和NILE）。
STRIDE方案
STRIDE方案是Imjudo和Imfinzi的聯合用藥方案：靜脈注射 300mg Imjudo，每4周靜脈注射一次Imfinzi。Imfinzi是一種人源單克隆抗體，可與PD-L1蛋白結合併阻斷PD-L1與PD-1和CD80蛋白的相互作用，可以對抗腫瘤的免疫逃逸，並解除對免疫反應的抑制作用。Imjudo是一種人單克隆抗體，靶向抑制CTLA-4的活性。Imjudo阻斷CTLA-4的活性，有助於T細胞活化，啟動T細胞對腫瘤細胞的免疫反應，並促進癌細胞死亡。在這項方案獲批之前，業內普遍認為同時使用兩種免疫檢查點抑制劑的毒副反應大。
參考文獻：
[1]Imfinzi plus Imjudo demonstrated sustained overall survival benefit in advanced liver cancer with an unprecedented one in four patients alive at four years in HIMALAYA Phase III trial.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/imfinzi-plus-imjudo-demonstrated-sustained-overall-survival-benefit-in-the-himalaya-phase-iii-trial.html
[2]Durvalumab Plus Tremelimumab Elicits Clinically Meaningful, 4-Year OS Advantage in Advanced HCC.https://www.onclive.com/view/durvalumab-plus-tremelimumab-elicits-clinically-meaningful-4-year-os-advantage-in-advanced-hcc
[3]FDA官網