2023.V4版NCCN前列腺癌指南解讀丨基因檢測如何指導精準治療？

對於發展為CRPC的患者，應繼續使用LHRH激動劑或拮抗劑的ADT，以維持去勢血清睪酮水平（＜50 ng/dL）。常規影像學檢查無遠處轉移徵象（M0）的CRPC患者，如果PSA倍增時間（PSADT）大於10個月，可以考慮繼續ADT進行監測（首選），因為這些患者的疾病病史相對惰性。持續ADT聯合第二代激素治療主要適用於PSADT較短（≤10個月）的患者。

NCCN指南：M0 CRPC的全身治療

對於發生轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的患者，建議進行轉移性病灶活檢，以及微衛星不穩定性（MSI）/錯配修復（MMR）檢測（如果之前未進行過檢測）。如發現MSI高（MSI-H）或MMR缺陷（dMMR），應轉診至遺傳諮詢，評估Lynch綜合徵的可能性。這些患者還應進行胚系和體系檢測，以檢查同源重組修復（HRR）相關基因（如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2、CDK12）突變（如果之前未進行過）。這些信息可用於遺傳諮詢，鉑類化療的早期使用，或者了解是否適合靶向生物標誌物的治療或臨床試驗。還應考慮對mCRPC患者進行腫瘤突變負荷（TMB）檢測，以指導後續治療中可能使用的帕博利珠單抗。

NCCN指南：mCRPC的全身治療

mCRPC患者繼續進行ADT，同時依次應用其他治療，包括第二代激素治療、化療、免疫治療、放射性藥物和/或靶向治療。所有患者都應接受最好的支持護理。專家組根據之前接受的多西他賽和新型激素療法的情況，確定mCRPC患者的治療方案。新型激素療法包括阿比特龍、恩雜魯胺、達羅他胺或阿帕魯胺。給予的阿比特龍作為新輔助/伴隨/輔助ADT聯合EBRT的一部分，不被視為先前的新型激素治療。

在一種或多種治療時發生疾病進展後，在CRPC背景下開始治療的決定應基於這些藥物的安全性、有效性和耐受性的現有高級證據以及這些證據對個體患者的應用。應考慮之前接觸過治療藥物。用於告知mCRPC患者這些藥物的最佳給藥順序的數據有限。治療的選擇主要基於臨床考慮，包括患者的偏好、既往治療、是否存在內臟疾病、症狀和潛在的副作用。

NCCN 建議通過影像學（即 CT、骨成像）、PSA檢測和臨床檢查密切監測CRPC患者的進展證據。治療應持續至出現臨床進展或患者無法耐受，同時考慮到即使在PSA仍檢測不到的情況下，骨成像也可能顯示疾病進展。對於仍然需要進一步全身性治療的患者，序貫使用這些藥物是合理的。臨床試驗和最佳支持性治療是其他選擇。

轉移性去勢抵抗性前列腺癌的化療、免疫治療和靶向治療

臨床研究擴大了mCRPC患者的治療選擇。除了激素和放射性藥物治療外，治療選擇還包括化療、免疫治療和靶向治療。治療選擇取決於患者的偏好、先前的治療暴露、是否存在症狀、轉移的位置、某些生物標誌物的存在以及對潛在副作用的考慮。化療這裡就不再贅述，接下來詳細介紹一下免疫治療和靶向治療。

免疫治療（MSI-H/dMMR、TMB）

帕博利珠單抗：

2017年5月，FDA批准帕博利珠單抗（一種抗PD-1抗體）用於治療不可切除或轉移性MSI-H或dMMR實體瘤患者，這些患者在既往治療中發生進展，並且沒有令人滿意的替代治療方案。該批準是基於5項涉及MSI-H或dMMR結直腸癌（n=90）或非結直腸癌（n=59）癌症的臨床研究，客觀緩解率為40%（59/149）。所有患者既往接受過1種或多種治療方案。在非結直腸隊列中，2例患者患有mCRPC，1例獲得部分客觀緩解，另1例疾病穩定超過9個月。

其他接受帕博利珠單抗治療的mCRPC患者的結局已經報告。在一項早期研究中，10例有非內臟轉移（骨=7；淋巴結=2；骨和肝=1）的CRPC患者在恩雜魯胺治療發生疾病進展後，患者接受了帕博利珠單抗和恩雜魯胺。一些患者在接受其他治療（用於去勢敏感性疾病的多西他賽、阿比特龍和/或sipuleucel-T）後也出現了疾病進展。10例患者中3例PSA接近完全緩解。這3例患者中有2例出現影像學可測量的病變，並且經歷了部分影像學緩解（包括肝轉移灶的緩解）。在其餘患者中，3例疾病穩定，4例無臨床獲益證據。對活檢組織進行的基因分析顯示，1例PSA有應答的患者患MSI-H腫瘤，而另1例PSA有應答的患者和2例PSA無應答的患者未患MSI-H腫瘤。非隨機Ib期KEYNOTE-028試驗納入了23例晚期進展性前列腺癌患者，其中74%曾因轉移性前列腺癌接受過2種或2種以上治療。研究者判定的客觀緩解率為17.4%（95%CI，5.0%-38.8%），其中4例經證實部分緩解。8例（34.8%）患者病情穩定。中位隨訪7.9個月後，61%的患者發生了與治療相關的不良事件。17%的患者發生了3-4級事件（即4級脂肪酶升高、3級周圍神經病變、3級虛弱、3級疲勞）。

非隨機Ib期KEYNOTE-028試驗的療效數據

KEYNOTE-199是一項多隊列、開放標籤的 II期研究，納入了258例既往接受過多西他賽和至少一種新型激素治療的mCRPC患者，在不考慮MSI狀態的患者中評估了帕博利珠單抗。隊列1和2分別納入了PD-L1陽性（n=133）和PD-L1陰性（n=66）的前列腺癌患者。隊列3包括PD-L1表達陽性或陰性的骨骼為主疾病患者（n=59）。主要終點總緩解率在隊列1為5%（95%CI，2%-11%），在隊列2為3%（95%CI，1%-11%）。緩解持久（範圍，1.9-≥21.8個月）。

KEYNOTE-199試驗的療效數據

根據現有數據，專家組支持將帕博利珠單抗用於經多西他賽和新型激素治療後疾病進展的MSI-H或dMMR mCRPC患者。轉移性CRPC中MMR缺陷的患病率估計為2%~5% ，可以通過DNA檢測或免疫組織化學進行MSI-H或dMMR檢測。如果發現腫瘤MSI-H或dMMR，專家組建議將患者轉診至遺傳諮詢機構，考慮進行林奇綜合徵相關基因胚系檢測。

NCCN指南：關於帕博利珠單抗在mCRPC全身治療中的推薦

2020年6月，FDA加速批准帕博利珠單抗用於不可切除或轉移性TMB高（TMB-H，≥10mut/Mb）實體瘤患者，這些患者在之前的治療後發生進展，並且沒有令人滿意的替代治療方案。多隊列、非隨機、開放標籤、II期KEYNOTE-158試驗的前瞻性生物標誌物分析結果支持上述批准。前瞻性TMB研究評估了790例肛門癌、膽管癌、宮頸癌、子宮內膜癌、間皮瘤、神經內分泌癌、唾液腺癌、小細胞肺癌、甲狀腺癌或外陰癌患者的療效，這些患者的TMB可評估。其中102例患者（13%）有TMB-H狀態。在TMB-H組的102例患者中，帕博利珠單抗治療後30例達到客觀緩解（29%；95%CI，21%-39%），非TMB-H組的688例患者中有43例（6%；95%CI，5%-8%）。安全性與基於其他帕博利珠單抗研究的預期一致。儘管TMB和帕博利珠單抗的研究中沒有前列腺癌患者，但專家組將帕博利珠單抗作為mCRPC、既往接受過多西他賽和新型激素治療以及TMB≥10 mut/Mb（根據其他腫瘤類型外推得出的）患者的一種治療選擇。

II期KEYNOTE-158試驗的療效數據

靶向治療（HRR相關基因突變）

早期研究提示，HRR相關基因（如BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2、FANCA、RAD51D、CHEK2）的胚系和體細胞突變可能可預測PARP抑制劑的臨床獲益。PARP抑制劑是口服藥物，通過合成致死率的概念發揮其活性。

據報道，DNA修復缺陷也可預測CRPC和其他癌症對鉑類藥物的敏感性。鉑類藥物在未經分子選擇的CRPC患者中顯示出一定的活性。研究者需要對攜帶DNA修復基因突變的CRPC患者接受鉑類藥物治療進行研究。

此外，一項研究的結果提示，攜帶DNA修復基因胚系突變的mCRPC患者接受阿比特龍或恩雜魯胺治療後的結局可能優於接受紫杉烷類藥物治療。然而，需要注意的是，攜帶HRR基因突變（HRRm）的mCRPC患者對標準治療的反應與無突變患者相似。

CDK12突變患者往往具有侵襲性疾病、高轉移率和短OS，對激素療法、PARP抑制劑或紫杉烷類藥物也沒有很好的應答。兩項大型、多機構、回顧性研究表明，11%-33%的CDK12突變mCRPC患者對PD-1抑制劑（即納武利尤單抗、帕博利珠單抗）產生了疾病反應，其中一些患者達到了持久反應。專家組正在等待關於PD-1抑制劑在CDK12突變患者中的更多數據。

奧拉帕利：

使用奧拉帕利的初步臨床數據提示，該藥物對HRRm患者有良好活性，但對無HRRm的患者無活性。III期PROfound研究是一項隨機試驗，在接受至少一種新型激素藥物（阿比特龍或恩雜魯胺）和最多一種紫杉醇類藥物（允許但不要求）治療後出現進展的mCRPC患者中，評估了每日2次、每次300 mg奧拉帕利vs.醫師選擇的阿比特龍或恩雜魯胺。本試驗要求患者有體細胞或胚系HRRm，並被分配到兩個隊列中：隊列A包括有BRCA1/2或ATM突變的患者，隊列B包括有12個其他HRR基因（BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L）中至少1個突變的患者。隊列A達到了主要終點，即奧拉帕利組的影像學PFS優於阿比特龍/恩雜魯胺組（HR，0.34；95%CI, 0.25-0.47；P＜.001），在包括隊列A+B在內的整個研究人群中，影像學PFS也較優（HR，0.49；95%CI，0.38-0.63；P＜.001）。

III期PROfound研究的設計

此外，PROfound的最終OS分析表明，在隊列A中，與阿比特龍/恩雜魯胺相比，奧拉帕利的OS有所改善了（HR，0.69；95%CI，0.50-0.97；P=.02），儘管對照組131例患者中有86例（66%）在疾病進展後轉而接受了奧拉帕利治療。

III期PROfound研究隊列A的OS

專家組指出，根據哪個基因有突變，對奧拉帕利的反應可能存在異質性。PROfound的療效似乎是由攜帶至少有一個BRCA2、BRCA1或ATM變異的患者隊列驅動，根據逐個基因的探索性分析發現，尤其是有BRCA2或BRCA1突變的患者。PROfound研究中有BRCA2突變的患者在接受奧拉帕利治療後有OS獲益（HR，0.59；95%CI，0.37-0.95），而有ATM突變患者的OS的HR為0.93（95%CI，0.53-1.75）。此外，PROfound中少數患者存在部分基因突變。例如，只有4例患者有BRIP1突變（奧拉帕利組2例和對照組2例），2例患者有RAD51D突變（奧拉帕利組2例和對照組2例），沒有患者有RAD51C突變。PROfound中PPP2R2A突變患者的風險-獲益較差。

由於PROfound試驗的良好療效數據，FDA於2020年5月批准奧拉帕利（每日2次，每次300 mg）用於攜帶14個基因（BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L）中至少一個基因的有害或疑似有害胚系或體細胞HRRm，並且既往接受過恩雜魯胺或阿比特龍治療的mCRPC患者。由於PROfound研究並未強制要求患者接受紫杉類藥物治療，因此在多西他賽治療之前或之後使用奧拉帕利可能是合理的。

2020年5月FDA批准奧拉帕利用於HRR突變mCRPC

專家組建議，對於既往接受過雄激素受體定向治療的HRRm mCRPC患者，不論既往是否接受過多西他賽治療，奧拉帕利可作為一種治療選擇（1類）。考慮使用奧拉帕利治療的HRR基因包括BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L。對於需要奧拉帕利進行治療的患者，可進行腫瘤體系檢測、ctDNA檢測和胚系檢測。

NCCN指南：關於奧拉帕利單藥在mCRPC全身治療中的推薦

盧卡帕利：

盧卡帕利是另一種獲批用於mCRPC患者的PARP抑制劑。基於TRITON2臨床試驗的初步有利數據，FDA於2020年5月加速批准了該藥物。在這項開放標籤、單組II期試驗中，攜帶有害或疑似有害胚系或體細胞BRCA1或BRCA2突變、既往接受過一種新型激素藥物+一種紫杉烷化療的mCRPC患者接受了每日2次、每次600 mg的盧卡帕利治療。TRITON2的主要終點是可測量病變患者的客觀緩解率。在有BRCA1/2突變的人群中，這一比例為43.5%（95%CI，31.0%-56.7%）。關鍵次要終點中位影像學PFS為9.0個月（95%CI，8.3-13.5個月）。TRITON2的最終分析證實了之前分析的結果。

2020年5月FDA批准盧卡帕利用於BRCA突變mCRPC

TRITON2臨床試驗中盧卡帕利治療的ORR

TRITON2臨床試驗中盧卡帕利治療的中位影像學PFS

在隨機III期TRITON3研究中，患有mCRPC且具有胚系或體細胞BRCA1/2或ATM突變且之前接受過新型激素藥物但未接受mCRPC化療的患者被以2:1的比例隨機分配至盧卡帕利組與醫生選擇的治療方案（阿比特龍、恩雜魯胺或多西他賽）組。關於TRITON3的主要終點——影像學PFS的中位持續時間，在62個月時，盧卡帕利組（n=270）顯著長於對照組（n=137）（10.2個月vs 6.4個月；HR，0.61；95%CI，0.47=0.80；P<.001）。在各組中攜帶BRCA突變的201例患者和101例患者中也觀察到這種效應（11.2 vs 6.4 個月；HR，0.50；95%CI，0.36-0.69）。對於攜帶ATM突變的患者，探索性分析提示可能也有改善（8.1 vs 6.8個月；HR，0.95；95%CI，0.59-1.52）。

III期TRITON3研究的療效數據

專家組建議將盧卡帕利作為mCRPC、既往接受過新型激素療法以及有BRCA1或BRCA2突變患者的可選治療方案。盧卡帕利不應用於BRCA1/2突變以外的HRRm患者。選擇患者接受盧卡帕利治療的首選方法是使用ctDNA樣本進行BRCA1/2體系突變分析。

NCCN指南：關於盧卡帕利單藥在mCRPC全身治療中的推薦

奧拉帕利聯合阿比特龍：

臨床前數據提示PARP-1可促進雄激素受體活性。其他臨床前數據表明，雄激素受體抑制劑可下調DNA修復基因，產生與HRRm相似的情況。這些結果提示，PARP抑制劑聯合雄激素受體抑制劑可能具有增強的抗腫瘤作用，而且這種作用可能不限於HRRm患者。事實上，一項隨機II期試驗表明，在mCRPC患者中，無論HRR狀態如何，與阿比特龍+安慰劑相比，阿比特龍+奧拉帕利聯合治療延長了影像學PFS（意向治療[ITT]人群：HR，0.65；95%CI，0.44-0.97；P=.034）。

PROpel試驗是一項國際性雙盲III期試驗，在796例mCRPC患者（不考慮HRR突變狀態）中比較了阿比特龍+奧拉帕利與阿比特龍+安慰劑。試驗允許在局部或轉移性去勢敏感環境中預先使用多西他賽，但患者未接受CRPC治療。在ITT人群中，阿比特龍/奧拉帕利組的主要終點（由研究者評估的基於影像學的PFS）顯著超過阿比特龍/安慰劑組（24.8 vs 16.6 個月；HR，0.66；95%CI，0.54-0.81；P<.001）。226例患者的腫瘤中存在HRRm，552例患者無HRR突變。在有HRRm的患者中，主要終點的HR為0.50（95%CI，0.34-0.73）。

III期PROpel研究的設計

PROpel試驗的OS數據在2023年ASCO泌尿生殖系統癌症研討會上發表。在ITT人群以及HRRm、非HRRm、BRCA突變和非BRCA突變亞組中觀察到阿比特龍/奧拉帕利聯合治療有OS獲益的趨勢。然而，本試驗不允許患者跨組，因此對照組的HRRm患者無法接受奧拉帕利治療，這可能導致了對照組的生存期較差。

III期PROpel研究中BRCA突變亞組的療效

2023年5月，FDA批准奧拉帕利聯合阿比特龍治療BRCA突變mCRPC成人患者。根據PROpel試驗的結果，奧拉帕利/阿比特龍被納入NCCN指南，作為有致病性BRCA1或BRCA2突變（胚系和/或體細胞），且尚未接受新型激素療法或多西他賽治療的mCRPC患者（1類），以及既往在去勢敏感情況下接受過多西他賽治療的mCRPC患者（2A類）的一線可選方案。

2023年5月，FDA批准奧拉帕利聯合阿比特龍治療BRCA突變mCRPC

NCCN指南：關於奧拉帕利聯合阿比特龍在mCRPC全身治療中的推薦

他拉唑帕利聯合恩雜魯胺：

他拉唑帕利是另一種PARP抑制劑，FDA已批准將其用於乳腺癌治療。開放標籤、國際性II期 TALAPRO-1試驗納入了127例HRRm進展性mCRPC患者，所有患者均接受了至少1劑他拉唑帕利治療。中位隨訪16.4個月後的客觀緩解率為29.8%（95%CI，21.2-39.6）。

隨機、雙盲、III期TALAPRO-2研究在805例未經治療的mCRPC患者中比較了恩雜魯胺+他拉唑帕利和恩雜魯胺+安慰劑。HRR相關基因變異狀態以及去勢敏感環境中多西他賽和/或阿比特龍的治療用於對隨機分組進行分層。主要終點是ITT人群的影像學PFS。在計劃的主要分析中，他拉唑帕利組的中位影像學PFS未達到（95%CI，27.5個月-未達到），對照組為21.9個月（95%CI，16.6-25.1）（HR，0.63；95%CI，0.51-0.78；P <.0001）。

III期TALAPRO-2研究的中位影像學PFS

21%的TALAPRO-2研究參與者有HRRm，其中最常見的是BRCA變異。與HRR正常/未知人群相比，他拉唑帕利聯合治療的影像學PFS的風險比更有利於HRR缺陷亞組（0.46[95%CI，0.30-0.70；P=.0003] vs 0.70[95%CI，0.54-0.89；P=.0039]）。在HRRm患者中，攜帶BRCA1或BRCA2腫瘤突變的患者接受他拉唑帕利治療，影像學進展或死亡風險降低77%（HR 0.23；95%CI，0.10-0.53；P=.0002），而非BRCA HRR變異患者的相應降幅為34%（HR，0.66；95%CI，0.39-1.12；P=.12）。

在該試驗中，既往治療也影響影像學PFS結局。TALAPRO-2研究中179例在早期疾病中接受過多西他賽治療的參與者中，影像學PFS的HR為0.51（95%CI，0.32-0.81；P=.0034）。在ITT人群中曾接受過新型激素治療的50名參與者中，相應的HR為0.57，不顯著（95%CI，0.28-1.16；P=.12）。

基於這些結果，FDA於2023年6月批准了他拉唑帕利聯合恩雜魯胺治療HRRm mCRPC。專家組將他拉唑帕利+恩雜魯胺作為攜帶某些HRR和其他DNA修復基因（BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2或RAD51C）之一的致病性突變（胚系和/或體系）的mCRPC患者的可選治療方案，這些患者之前沒有在CRPC背景下接受過治療。對於既往未接受過多西他賽或新型激素治療的患者，這是1類建議。對於既往在去勢敏感背景下接受過多西他賽治療，且既往未接受過新型激素治療的患者，這是2A類推薦。對於既往接受過新型激素治療，但未接受過多西他賽治療的患者，該聯合治療有爭議（2B類），因為在這一情況下，該聯合治療與PARP抑制劑單獨治療相比未顯示出益處，但患者可能達到緩解。

2023年6月，FDA批准他拉唑帕利聯合恩雜魯胺治療HRR突變mCRPC

NCCN指南：關於他拉唑帕利聯合恩雜魯胺在mCRPC全身治療中的推薦

尼拉帕利聯合阿比特龍：

另一種PARP抑制劑尼拉帕利也已被研究與雄激素抑制劑聯合用於mCRPC。隨機、雙盲、 III期MAGNITUDE試驗在423例HRRm mCRPC患者和另外247例無HRRm的患者中比較了尼拉帕利+阿比特龍與安慰劑+阿比特龍。在轉移性去勢敏感性或M0 CRPC患者中，允許接受既往化療和新型激素治療，分別有3.1%和20.1%的HRRm隊列患者接受了上述治療。

III期MAGNITUDE試驗的設計

MAGNITUDE研究的主要終點是影像學PFS。中位隨訪18.6個月後，HRRm組中接受尼拉帕利治療的患者的影像學PFS改善（16.5 vs 13.7 個月；HR，0.73；95%CI，0.56-0.96；P= .022），在BRCA突變亞組中也是如此（16.6 vs 10.9 個月；HR，0.53；95%CI，0.36-0.79；P= .001）。然而，在非BRCA HRRm患者亞組中，影像學PFS未改善（HR，0.99；95%CI，0.68-1.44）。對於未發生HRRm的隊列，根據預設標準宣布無效。在HRRm和BRCA突變隊列中，聯合治療改善了次要終點，即至症狀進展的時間和至開始細胞毒性化療的時間。

III期MAGNITUDE試驗中BRCA突變亞組的療效數據

MAGNITUDE的第二次中期分析包括對OS進行預設的逆機率刪失加權分析，旨在考慮後續治療（包括PARP抑制劑）的接受情況。這項分析的結果提示，聯合治療可能有OS獲益（HR，0.54；95%CI，0.33-0.90；名義P=.0181）。

基於這些結果，FDA於2023年8月批准尼拉帕利聯合阿比特龍治療BRCA突變mCRPC患者。專家組將尼拉帕利聯合阿比特龍作為攜帶致病性BRCA1或BRCA2突變（胚系和/或體細胞）且尚未接受過mCRPC相關治療的mCRPC患者的治療選擇。對於既往未接受過多西他賽或新型激素治療的患者，這是1類推薦。對於既往接受過多西他賽治療且既往未接受過新型激素治療的患者，這是2A類推薦。對於既往接受過新型激素治療，但未接受過多西他賽治療的患者，該聯合治療存在爭議（推薦），因為在這一情況下，該聯合治療與PARP抑制劑單獨治療相比未顯示出益處，但患者有可能達到緩解。

2023年8月，FDA批准尼拉帕利聯合阿比特龍治療BRCA突變mCRPC

NCCN指南：關於尼拉帕利聯合阿比特龍在mCRPC全身治療中的推薦

去勢抵抗性前列腺癌的治療順序

在過去幾年中，CRPC患者的治療選擇數量迅速增加。儘管最佳治療順序仍未確定，但一些數據正在出現，可以幫助在某些情況下選擇治療方法。

在阿比特龍或恩雜魯胺治療之後，數據提示，考慮到其他治療方案（包括化療）的可用性，給予替代的新型激素療法可能不是最佳策略。例如CARD試驗表明，在既往接受過多西他賽和替代激素療法（阿比特龍或恩雜魯胺）治療的mCRPC患者中，與恩雜魯胺或阿比特龍相比，卡巴他賽顯著改善了患者的臨床結局。此外，數據提示阿比特龍和恩雜魯胺之間存在交叉耐藥。一項隨機、開放標籤、II 期交叉試驗的結果提示，先服用阿比特龍，後服用恩雜魯胺的順序比相反順序更有效。

一些數據為有可干預生物標誌物的患者提供了治療順序。多中心、非盲法、隨機II期TheraP試驗在既往接受過多西他賽治療的200例PSMA陽性mCRPC患者中比較了Lu-177-PSMA-617和卡巴他賽治療後的PSA應答情況。允許患者既往接受雄激素受體定向治療。在ITT人群中，Lu-177-PSMA-617組的PSA緩解率為66%，而卡巴他賽組為37%（差異，29%；95%CI，16-42；P<.0001）。在接受治療的患者中，對應組的PSA緩解率分別為66%和44%（差異，23%；95%CI，9–37；P=.0016）。此外，Lu-177-PSMA-617組的3-4級不良事件發生率低於卡巴他賽組（33% vs 53%）。研究者正在等待III期PSMAfore試驗（ClinicalTrials.gov標識符：NCT04689828）的結果，該試驗可能為未經多西他賽治療的患者在Lu-177-PSMA-617和轉為其他雄激素受體導向療法之間的選擇提供信息。HRRm mCRPC患者的數據較為有限，但療效比較研究提示，在有BRCA1或BRCA2突變且既往接受過多西他賽治療的患者中，奧拉帕利可能達到優於卡巴他賽的影像學PFS。

雖然在臨床試驗中，除了米托蒽醌之外的其他幾種全身性藥物（如卡鉑、環磷醯胺、多柔比星、長春瑞濱、卡鉑/依託泊苷、多西他賽/卡鉑、吉西他濱/奧沙利鉑、紫杉醇/卡鉑）顯示出姑息性和影像學反應獲益，但沒有任何化療方案在卡巴他賽或卡巴他賽/卡鉑治療後顯示改善生存或生活質量。研究已證明，與序貫單藥治療方案相比，這些聯合治療方案並無生存獲益，而且毒性較高。醫師與患者就治療目標、風險/副作用和替代方案進行知情討論後，可考慮採用這些方案治療，其中必須包括最佳的支持性治療。低劑量潑尼松或地塞米松可能對化療難治性患者產生姑息性益處。另外，鼓勵患者參與臨床試驗。

參考文獻：

Schaeffer EM, Srinivas S, Adra N, et al. Prostate Cancer, Version 4.2023, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(10):1067-1096. doi:10.6004/jnccn.2023.0050