有高達 20% 的非小細胞肺癌患者攜帶特異性驅動突變，可通過酪氨酸激酶抑制劑（TKI）進行有效治療。然而，對於罕見的EGFR 18號外顯子缺失插入突變（deletion-insertion mutation），TKI是否有效的證據非常少。臨床醫生在應用TKI時面臨著一個特殊挑戰——不僅需要確定患者有無攜帶突變，還要解釋臨床意義不明的罕見突變。本文介紹了一名罹患肺腺癌的 65 歲白人男性病例，其EGFR 18號外顯子（exon18）發生p.Glu709_Thr710delinsAsp突變，該突變的治療相關性尚不明確。該患者最初接受了兩個周期的標準含鉑化療，但沒有任何治療反應。使用奧希替尼作為二線治療後，患者獲得了持續 12 個月的部分緩解（PR）。治療相關毒性僅限於輕度血小板減少症，在奧希替尼劑量減少後消失。據本文作者所知，這是首例該特殊突變在接受奧希替尼後有效的患者。因此，本文討論了奧希替尼作為EGFR exon18 p.Glu709_Thr710delinsAsp突變肺腺癌的可行治療選擇。
背 景
肺癌是一個全球性的健康問題，是全世界癌症相關死亡的最常見病因。儘管過去的幾十年里肺癌的治療取得了一定進展，但肺癌的預後仍然很差，因為大多數患者在確診時就已出現遠端轉移。肺癌的現代治療依賴於多模式治療，包括放療、手術、化療、免疫治療和激酶抑制劑的靶向治療。攜帶EGFR、BRAF、ALK、RET、KRAS Gly12Cys、ROS1和NTRK1/2/3融合突變等驅動基因的患者從靶向治療的進展中取得了顯著獲益。然而，這些患者僅占整個肺癌患者群體的一小部分（約20%）。腫瘤醫生在日常臨床工作中面臨的一個主要挑戰是確定非小細胞肺癌（NSCLC）患者的罕見突變是否會對尚未獲批該適應證的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療產生反應。幸好，現有的稀缺臨床證據表明阿法替尼和奧希替尼等TKI確實對罕見EGFR突變具有臨床療效 。
病 例
患者男，65 歲，白人，因出現進行性呼吸困難、運動不耐受和反覆胸痛，就診於當地醫院。由於患者有已知的心血管疾病史，因此進行了心臟磁共振成像（MRI）檢查，發現左後下肺葉偶見結節。隨後轉診至德國吉森與馬爾堡大學肺病中心（UGMLC），於2021年9月確診IV期非小細胞肺癌。患者是一名大學法律教授，沒有已知的癌症家族史，但該患者有 40 包年吸煙史。該患者沒有表現出任何進一步的肺癌危險因素，例如接觸石棉、輻射或其它潛在危險。初步檢查包括支氣管鏡檢查、支氣管內超聲檢查和經支氣管針吸活檢（EBUS-TBNA）。但連續兩次支氣管鏡檢查未能提供腫瘤的細胞學樣本以供進一步檢查。隨後進行的PET-CT顯示左肺腫瘤代謝亢進、脊柱多處轉移和左腎上腺單一病灶轉移（圖1）。最後，通過引流左肺胸腔積液獲得腫瘤的組織學信息。病理檢查顯示為肺腺癌，患者初始分期結果為cT1cN1cM1c和UICC IVB。研究人員使用Illumina平台進行了NGS測序，同時進行螢光原位雜交（FISH）來檢測MET擴增。NGS檢測結果顯示EGFR 18號外顯子突變（p.Glu709_Thr710delinsAsp）、U2AF1新效等位基因突變以及PPC6（MEK負調節因子）的疑似失活突變。此外，還檢測到了已知的ATM、AR、DDX41失活突變以及其它 6 個意義不明的變異（表1）。未發現ALK、ROS1、RET或NTRK1/2/3融合，也未發現MET擴增。腫瘤突變負荷為 8.6 。同時，腫瘤細胞上沒有程序性死亡配體1（PD-L1）的表達。
圖1 2021年10月初次就診時的PET-CT影像
表1 檢測到的基因突變
2021 年 9 月初步診斷為NSCLC後，患者開始接受標準一線治療。一線治療方案是從 2021 年 10 月中旬開始，每三周給藥順鉑（75 mg/m²）和培美曲塞（500 mg/m²）一次。患者總共接受了兩個周期的治療，沒有任何嚴重副作用。從 2021 年 10 月開始，每隔一個月靜脈輸注唑來膦酸治療骨轉移瘤。該患者不接受放療，因為不存在與骨轉移相關的顯著症狀負擔，例如疼痛或高鈣血症。此外，沒有檢測到有骨折風險的溶骨性病變。患者對唑來膦酸表現出良好的耐受性，該藥物被用作此後所有系統治療的輔助治療。為了監測治療是否成功，患者於 2021 年 12 月進行了CT掃描。不幸的是，根據RECIST標準，掃描顯示原發腫瘤進展。儘管遠端轉移沒有進展，但患者的胸腔積液需要更頻繁的引流。由於患者還因順鉑出現嚴重的噁心和嘔吐，研究人員決定終止化療並開始使用奧希替尼進行治療。這一決定是基於之前描述的針對這種特定EGFR突變使用TKI並取得不同成功的病例報告。患者於 2021 年 12 月初開始使用奧希替尼治療，從每天口服一次，每次 80 mg開始。患者對奧希替尼的耐受性良好，在首次隨訪時沒有出現任何毒副作用。然而，由於患者在接受TKI治療三周後出現血小板減少症並惡化（最低為 114 giga/L），因此有必要將奧希替尼的劑量減少至每天 40 mg。劑量減少後，血小板計數穩定在>120 giga/L。研究人員於 2022 年 1 月進行了短期CT隨訪檢查，結果顯示腫瘤對奧希替尼治療存在反應。各處骨轉移日益硬化，與顯著的治療反應一致。胸腔積液也出現了消退。此外，患者持續耐受奧希替尼，沒有任何進一步的明顯毒性。後續CT掃描於 2022 年 3 月和 8 月進行，根據RECIST標準評價為疾病穩定（SD）。然而，患者於 2022 年 8 月再次出現胸腔積液進展。遺憾的是，最終在 2022 年 11 月的進一步隨訪CT掃描中發現腫瘤進展，並停止了奧希替尼治療。目前，胸腔積液已通過胸膜固定術治療。在胸水中可檢測到惡性NSCLC細胞。研究人員再次進行了NGS檢測，發現PD-L1狀態可評估（5%），其它突變和先前一致。
由於患者報告有 40 包年吸煙史，且既往未接受免疫療法治療，因此決定採用化療聯合免疫治療的三線再誘導治療方案。該療法於 2022 年 11 月下旬開始，包括卡鉑AUC 5（550 mg，絕對劑量）、培美曲塞 500 mg/m²和帕博利珠單抗 200 mg，每三周給藥一次（圖2）。患者接受了兩個周期的這種治療並且耐受良好。2023 年 1 月，後續CT掃描顯示對化療聯合免疫治療產生混合反應。患者再次出現雙側進行性胸腔積液，而左肺原發腫瘤保持不變。縱隔淋巴結的大小正在減少，但腹膜後和縱隔區域的一些淋巴結顯示出輕微的進展。與此同時，與之前的CT 掃描相比，骨病變保持穩定，並且沒有檢測到進一步的遠端轉移。根據RECIST標準，CT檢查結果認定為疾病穩定（SD）。由於患者始終表現出良好的治療耐受性，因此在劑量不變的情況下進行了另外兩個周期的化療聯合免疫治療。2023 年 2 月，另一項後續CT掃描顯示疾病狀態穩定。原發性肺腫瘤和淋巴結的大小均無明顯變化。值得注意的是，骨轉移表現出進行性硬化，進一步表明治療有效。完成四個周期的化療聯合免疫治療後，停用卡鉑和培美曲塞，維持每三周一次的帕博利珠單抗單藥治療。
截至2023 年 5 月，患者再次接受CT隨訪檢查，疾病狀態穩定，原發肺部腫瘤略有縮小。沒有觀察到新的遠端轉移或其它現象。截至 2023 年 6 月，患者目前正在繼續接受帕博利珠單抗單藥治療，每三周一次。
圖2 治療時間線
10/21 診斷時病灶最大直徑：15 x 23 mm；12/21 診斷時病灶最大直徑：18 x 30 mm；01/22 診斷時病灶最大直徑：14 x 27 mm，PD；11/22：37 x 41 mm。
討論與總結
對於攜帶exon19和exon21這些經典EGFR突變的患者，TKI治療對無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）有著顯著的影響。攜帶EGFR exon18 p.Glu709_Thr710delinsAsp罕見突變的NSCLC患者的最佳治療尚未確定。本病例報告強調了通過NGS對NSCLC患者進行多基因檢測的重要性。不幸的是，並非所有肺癌患者在治療開始前都能接受NGS。與此同時，隨著TKI的不斷開發和治療可能性的增長，制定合適的治療方案變得越來越具有挑戰性，因為治療方案變得越來越複雜。對於臨床意義不明或尚不明確的罕見突變應用靶向治療尤為如此。為此，近年來開發了各種資料庫來匯總有關罕見突變的現有知識，以支持臨床醫生做出合適的治療決策。當然，臨床醫生也應分享在靶向治療中收穫的新見解。攜帶罕見突變的患者數量會繼續保持一個較低的水平，並且針對此類突變的結構化臨床試驗可能仍然較少。因此，病例報告可能為此類突變提供有價值的見解。
關於本文的臨床病例，需要注意的是在腫瘤進展時進行的第二次NGS檢查結果：與第一次檢測相比，突變類型沒有變化，但PD-L1發生了改變。換言之，無論奧希替尼治療產生了怎樣的療效，腫瘤最終都會進展。此前已發表的幾份病例報告描述了TKI療法在攜帶罕見EGFR突變的NSCLC患者中的應用。然而，這些治療的效果往往有限。此外，這些報告中的所有患者均接受了第一代或第二代EGFR-TKI，其臨床特徵和人口統計數據與本報告中描述的患者顯著不同。Ackermann等人介紹了一位 88 歲非吸煙女性患者的病例，她接受厄洛替尼治療並獲得持續 4 個月的部分緩解（PR）。Sousa等人描述了一位有吸煙史的 66 歲女性的病例，她接受吉非替尼治療，顯示無進展生存期為 4 個月，總生存期為 24 個月。此外，Xu等人對攜帶各種罕見EGFR突變的中國患者進行了分析，比較了第一代或第二代EGFR-TKIs與化療、以及化療聯合TKIs的療效差異。這項研究表明，第一代TKI聯合化療的組合與單獨使用第二代TKI阿法替尼治療效果相同。此外，Wei等人報道了使用阿法替尼成功治療EGFR外顯子 18 插入p.Glu709_Thr710delinsAsp突變的非小細胞肺癌（NSCLC），在腫瘤進展後使用阿美替尼。阿法替尼的無進展生存期為 23 個月，幾乎是我們報告病例的兩倍。然而，本報告中的患者具有不同的人口統計學和臨床特徵，包括人種和不同的腫瘤分期。此前，奧希替尼和阿法替尼均已在針對罕見 EGFR 突變的臨床試驗中顯示出療效。在LUX Lung試驗中，接受阿法替尼治療的患者顯示出高達 70% 的總體緩解率（ORR），而在UNICORN研究中接受奧希替尼治療的患者顯示出 60% 的ORR。但納入的患者均未攜帶EGFR exon18 p.Glu709_Thr710delinsAsp插入突變，因此尚不清楚哪種TKI可為該特定突變提供最大的治療獲益。鑒於NSCLC通常會轉移至腦部，因此研究人員採用奧希替尼代替阿法替尼，因為奧希替尼具有卓越的顱內活性。這一選擇還考慮了不良反應。
此外，能否使用免疫療法作為該患者的一線治療同樣存在爭議。由於鑑別出的EGFR突變臨床意義不明確，研究人員決定不將免疫療法作為一線治療。此外，胸腔積液中的腫瘤細胞不表達PD-L1同樣影響了研究人員的決定。但這些胸腔積液中的腫瘤細胞與原發性非小細胞肺癌肺腫瘤的相似程度同樣存在爭議。儘管存在如上這些問題，但考慮到患者有 40 包年的吸煙史，在這種情況下提前應用免疫治療是合理的。另一個討論點是奧希替尼治療失敗後的再誘導治療方案——應用由卡鉑、紫杉醇、貝伐珠單抗和阿替利珠單抗組成的 IMPOWER150方案也是一種可行的治療選擇。總之，針對這種特定突變的最佳治療方法尚未確定，可能還取決於個體患者的特徵。
據本文作者所知，這是首個奧希替尼成功治療EGFR exon18 p.Glu709_Thr710delinsAsp插入突變的案例。本病例報告有助於了解這種罕見突變，研究人員表示奧希替尼可作為一種可選的治療選擇。
參考文獻：
Cekay M, Arndt PF, Dumitrascu R, Savai R, Braeuninger A, Gattenloehner S, Steiner D, Roller F, Tello K, Hattar K, Seeger W, Sibelius U, Grimminger F, Eul B. Case Report: Durable therapy response to Osimertinib in rare EGFR Exon 18 mutated NSCLC. Front Oncol. 2023 Aug 16;13:1182391. doi: 10.3389/fonc.2023.1182391. PMID: 37655099; PMCID: PMC10466799.