最權威 | 武漢大學李紅良發表非酒精性脂肪肝病的分子靶標及治療

與肥胖症流行同時發生的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成為全球最常見的慢性肝病。脂質代謝的不平衡和隨後的代謝應激誘導的炎症被認為是NAFLD發病機理的關鍵。值得注意的是，代謝性炎症主要由先天性免疫信號傳導介導，後者逐漸被公認是NAFLD進展的驅動力。當前，針對一種或多種這些致病機理的一系列藥物在臨床前模型和臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果。

繼2019年初在annual review pathology和 physiology review兩個雜誌發表關於非酒精性脂肪肝相關綜述之後，2019年10月6日，武漢大學李紅良及蔡菁菁共同通訊在Cell子刊Trends in Endocrinology & Metabolism 在線發表題為「Emerging Molecular Targets for Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease」的綜述文章，該綜述總結了涉及NAFLD脂質代謝和先天免疫方面信號的新興分子靶標，重點是探討它們的作用機理和臨床轉化潛力；

NAFLD已成為全球最常見的慢性肝病，其存在和嚴重程度與終末期肝病，HCC和嚴重的肝外疾病（如CVD）的風險增加密切相關。因此，迫切需要針對NAFLD的有效治療。已經鑑定出一系列治療靶標，並且其中一些相應的化合物在早期試驗中顯示出了希望。成功的臨床轉化需要對疾病的分子機制有深入的了解（請參閱懸而未決的問題）。脂質代謝和代謝應激誘導的炎症的不平衡被認為是NAFLD發病機理的中心。

文章亮點

• NALFD正在成為具有嚴重肝和肝外併發症的全球流行病，但尚無批准的治療藥物。
• 脂質代謝紊亂和代謝應激誘導的炎症形成了NAFLD發病機理的核心。
• 先天性免疫信號傳導是代謝炎症的關鍵調節因子，是NAFLD進展的驅動力。
• 已經確定了幾種調節NAFLD脂質代謝和先天免疫的治療靶標，並在臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果。
• 基於系統的多組學分析和大數據技術，再加上疾病模型的發展，將有助於發現潛在的治療靶點，加速從基礎到臨床的轉化以及提供個性化治療。

值得注意的是，代謝性炎症主要是由先天性免疫信號傳導介導的，後者逐漸被認為是NAFLD進程中不可或缺的角色。為了克服NASH發病機理中相當大的異質性的棘手挑戰，基於系統的多組學分析的最新進展與大數據技術相結合，將有助於闡明機制，篩選潛在的治療靶點並在將來提供個性化療法。

懸而未決的問題

1. 導致從單純脂肪變性向NASH轉變的主要代謝事件是什麼？如何確定NAFLD進展中最關鍵的分子？
2. 針對一個靶標足以治療NASH嗎？如果沒有，選擇聯合靶標的原則是什麼？
3. 在NASH的發病機理中，這些分子靶標的組織和細胞特異性功能是什麼？如何在保持正常生物學功能的同時拮抗其致病作用？有可能設計與代謝紊亂或受損肝細胞相對的靶標特異性效應子嗎？
4. 如何確定晚期併發症風險較高的患者？如何根據風險分層優化藥物治療方案？
5. NAFLD是否是可以引起系統性代謝疾病的關鍵的獨立危險因素？反過來，全身代謝狀態對肝細胞代謝和免疫學特徵有何影響？糖尿病藥物是否可以通過代謝穩態以外的炎症途徑影響NAFLD的進展？

此外，諸如機器學習之類的人工智慧方法正越來越多地用於組學數據的解釋，因為它們能夠在高維數據集中進行綜合分析。此外，開發更多與臨床相關的動物模型，尤其是非人類靈長類動物模型，將有助於從實驗室到臨床的轉化。由於NAFLD是一種多因素疾病，因此可能有必要採用結合不同靶點的聯合療法。需要進行具有足夠持續時間和功能的未來臨床試驗，以評估每種潛在治療方案的長期療效和安全性。

參考消息：

https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(19)30173-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1043276019301730%3Fshowall%3Dtrue