1例患者表現為嘔吐和步態障礙。檢查發現小腦腫瘤和左肺上葉各有一個腫瘤。考慮患者出現嚴重嘔吐及步態障礙，先切除小腦腫瘤，症狀緩解。術後病理診斷為轉移性肺腺癌。未發現其他轉移灶，包括縱隔淋巴結。因此，切除了患者原發性肺腫瘤。最終病理診斷：左肺上葉腫瘤為腺鱗癌，無淋巴結轉移。PD-L1在肺腺鱗癌原發灶中低表達，在小腦轉移灶中高表達。此外，2個腫瘤中KRAS G12C均呈陽性。PD-L1表達被認為是腫瘤免疫逃逸的重要因素。本文中原發性腺鱗癌的腺癌細胞已經轉移並形成小腦轉移灶。在晚期肺癌中，即使許多其他病灶通過化療或免疫治療得到控制，仍可在一些病灶中觀察到腫瘤生長。通過活檢來確認組織學和PD-L1表達，其取決於轉移的部位和活檢程序的侵入性。
背 景
肺癌是全球癌症相關死亡的主要原因。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的80%，大多數NSCLC患者在診斷時已處於病情晚期。最近，免疫檢查點抑制劑（ICIs）已被開發用於治療NSCLC。PD-L1表達被認為是腫瘤免疫逃逸的重要因素，在考慮使用ICIs時，常被用作生物標誌物。然而，ICI治療後，大多數患者在腫瘤獲得性耐藥後出現復發，這與細胞毒性化療表現出的情況類似。
肺腺鱗癌是NSCLC中一種罕見的組織學類型，具有瘤內異質性的特點。本文報告了1例罕見病例，肺腫瘤原發灶及其腦轉移灶的組織學和PD-L1表達不同。該病例顯示了活檢對診斷組織學類型和PD-L1表達的意義，特別是在晚期肺腺鱗癌中，不僅對原發灶進行活檢，還要對轉移灶進行活檢，其取決於轉移的位置和活檢程序的侵入性。
病 例
患者女，62歲，因嘔吐和步態障礙到日本岩國市醫院就診。顱腦MRI顯示單發小腦腫瘤（圖1a）。患者既往無相關病史，但有吸煙史。胸部CT顯示左肺上葉孤立性腫瘤（圖1b）。懷疑原發性肺癌伴症狀性腦轉移。為改善症狀，明確診斷，進行小腦腫瘤切除術，患者嘔吐及步態障礙症狀消失。小腦腫瘤鑑定為肺腺癌轉移灶（p40和CK 5/6呈陰性，TTF-1呈強陽性）（圖2a-c）。PET-CT掃描顯示，除左肺上葉腫瘤外，縱隔淋巴結或腹部器官未見18F-FDG高攝取（圖1c，d）。診斷為原發性肺癌，c-T1bN0M1b（BRA）ⅣB期。考慮到同時切除單發遠處轉移灶和原發灶可獲得良好的遠期預後，故對患者進行胸腔鏡下左肺上葉切除術和縱隔淋巴結清掃術。左肺上葉腫瘤病理診斷為腺鱗癌（p40呈陰性，CK5/6呈強陽性，TTF-1呈弱陽性），無淋巴結轉移（圖3a-c）。此外，PD-L1的表達在小腦轉移灶中為80%-90%（圖2d），在左肺上葉原發灶中為1%-10%（圖3d）。根據二代測序，2個腫瘤中KRAS G12C均呈陽性。由於目標病變已切除，且患者不同意進一步治療，因此未進行任何其他干預措施。由於擔心嘔吐和脫髮等不良事件，患者拒絕了輔助治療。截至撰寫本文時，左肺上葉切除術後6個月，患者仍存活且無復發。
圖1（a）顱腦MRI顯示小腦腫瘤。（b）胸部CT顯示左肺上葉腫瘤。（c， d）PET-CT顯示縱隔淋巴結或腹部器官未見18F-FDG高攝取。
圖2 小腦轉移性腺癌的病理圖像。
圖3 肺腺鱗癌病理圖像。
討 論
肺腺鱗癌是一種罕見的組織學類型，其中超過10%的成分是腺癌和鱗狀細胞癌。因此，轉移灶的組織學可能與原發灶的組織學不同。尤其是鱗狀細胞癌的標誌物CK5/6在腦轉移灶中未見表達。這表明原發性腺鱗癌和腦轉移性腺癌具有明顯不同的病理實體。另一方面，既往報道過NSCLC患者的原發灶和腦轉移灶之間PD-L1表達不一致。此外，據報道，在單個腺鱗癌中，腺癌和鱗狀細胞癌成分中的PD-L1表達也存在差異。腺鱗癌是一種以瘤內異質性為特徵的組織學類型。本文這一罕見病例表明，在腺鱗癌的原發灶和轉移灶之間，組織學和PD-L1表達的差異可能被低估，提示需要通過足夠樣本量的外科活檢進行組織評估。
PD-L1表達被認為是腫瘤免疫逃逸的重要因素。本文患者腦轉移灶為PD-L1高表達的腺癌。由於全身檢查顯示除肺外無其他惡性腫瘤，因此從左肺原發部位釋放的腫瘤細胞中的腺癌成分被認為形成了小腦轉移灶。原發灶和轉移灶中KRAS G12C均呈陽性，這一事實支持它們有共同起源的可能性。在肺腺鱗癌的顯微鏡檢查中，不清楚腺癌（TTF-1陽性）成分區域是否與PD-L1表達範圍一致（圖3d：紅色虛線為TTF-1陽性區域）。在本病例中，發病機制提示：（1）原發腫瘤中PD-L1表達的腺癌細胞可能逃逸了抗腫瘤免疫機制而轉移到腦部；或（2）腺癌細胞在轉移過程中獲得PD-L1表達，以適應局部微環境。為了檢驗這些假設，拷貝數變異分析可能有助於確認腦轉移的起源，但由於設備的限制，該研究無法進行。
在晚期NSCLC的治療中，不僅需要確認組織學分型，還需要確認PD-L1的表達，以指導藥物的選擇和療效的預測。然而，即使許多病灶可以通過化療或免疫治療得到控制，仍有部分病灶可能出現疾病進展。最近的一份報告在肺腫瘤或遠處轉移灶中評估了PD-L1與ICIs的療效有關。這一發現強調了對轉移灶進行PD-L1評估的重要性。血腦屏障（BBB）是抗癌藥物到達腦轉移灶的障礙。近年來，一些報道描述了使用ICIs成功治療腦轉移灶，特別是在PD-L1高表達的腫瘤中。ICI還被認為在更易接近的顱外轉移灶中促進T細胞啟動，並進一步增強T細胞對顱內腫瘤的浸潤。此外，腦內CD4+ T細胞活化可通過局部產生干擾素-γ使BBB對循環抗體更具滲透性，而抗PD-1/PD-L1治療有可能增強這一機制。通過活檢證實腦轉移灶的組織學類型和PD-L1表達，可能有助於具有侵襲性的腦轉移灶的治療。
本病例顯示了活檢對診斷組織學類型和PD-L1表達的意義，特別是在肺腺鱗癌中，不僅對原發灶進行活檢，還要對轉移灶進行活檢，其取決於轉移的部位和活檢程序的侵入性。
參考文獻：Takagi H, Muto S, Enta A, Fukuhara M, Asano S, Shio Y, Suzuki H. A case of discordant histology and expression of programmed death ligand 1 between primary tumor and brain metastases in adenosquamous carcinoma of the lung. Thorac Cancer. 2023 Aug 6. doi: 10.1111/1759-7714.15061. Epub ahead of print. PMID: 37545057.