本文來源：岳萍, 項軼 綜述, 高蓓莉 審校. 靶向腫瘤血管生成的晚期非小細胞肺癌治療策略進展[J]. 中國醫學前沿雜誌（電子版）, 2018, 10(7): 17-31.

作者及單位：岳萍 1，項軼 1,2,3 綜述，高蓓莉 1,2,3 審校（1．上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 呼吸與危重症醫學科，上海　200025 ；2．上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 胸腔介入診療中心，上海　200025 ；3．上海交通大學醫學院 呼吸病研究所，上海　200025）

基金項目：國家自然基金面上項目（81672271）；上海交通大學轉化醫學協同創新中心合作研究項目（TM201514）； 上海交通大學醫工交叉基金（YG2015MS60）

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http://www.yixueqianyan.cn/CN/Y2018/V10/I7/17

誘導血管生成是惡性腫瘤十大特徵之一，其為腫瘤的發生和發展提供了生長侵襲的微環境，參與腫瘤的各個環節[1,2]。與人體正常組織血管不同，腫瘤新生血管具有結構和功能的異質性。2001年Jain[3]提出應用血管形成抑制劑可誘導結構和功能異常的腫瘤血管正常化，提高化療藥物療效的理論，隨後有100多項研究使用直接或間接血管形成抑制劑在不同腫瘤中證明了其可使血管正常化[4-6]。基於該理論，血管形成抑制劑與化療藥物聯合治療方案在臨床腫瘤治療中得到廣泛應用。

目前，針對NSCLC抗血管治療主要有兩條途徑：阻止血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）-VEGF 受體（receptor，VEGFR）結合的單克隆抗體和抑制 VEGFR 介導的下游信號通路的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）。多種單克隆抗體和小分子 TKIs 靶向血管生成的藥物是近年來的研究熱點，並先後獲得了 NSCLC 治療的多線適應證。本文對 NSCLC 靶向抗血管生成藥物單獨或聯合其他治療策略的新進展及應用前景做一綜述。

1　抗腫瘤血管生成藥物的作用機制

1.1　新血管的生成促進腫瘤生長轉移，導致化療抵抗

實體瘤的生長伴隨新血管生成的觀點最早於1970 年由 Goldman 提出。與人體正常組織血管不同，腫瘤新生血管表現出結構和功能的異常，血管易滲漏、曲折、囊狀擴張，血管間交錯隨機連接；血管內皮細胞形態異常，周細胞間連接鬆散，基底膜厚度不一。結構和功能的異常導致腫瘤血液灌注空間和時間的多相性，最終形成以組織間隙壓升高、低氧和酸中毒為特徵的腫瘤微環境 [7]。化療藥物在腫瘤內分布高度異質，腫瘤微環境的特徵影響腫瘤細胞對藥物的敏感性；同時低氧可誘導激活血管形成和細胞增殖相關基因，引起腫瘤細胞增殖 [8,9]。

1.2　腫瘤新生血管生成的機制

腫瘤內血管生成的關鍵刺激因素是低氧促進了血管生成因子過度產生。其中最重要的蛋白因子是 VEGF。VEGF 家族包括 5 種糖蛋白 VEGF-（A-E）和胎盤生長因子1和 2。VEGF-A（後文中以 VEGF 代替）主要功能與成人組織血管的生成有關 [10,11]。VEGF 受體包括VEGFR-1-3 三種亞型。VEGF 各成員及亞型通過結合不同的受體介導血管生成。VEGFR-1的生理功能包括促進發育中血管生成、參與單核細胞遷移、募集前體內皮細胞、提高自然殺傷細胞黏附性、誘導肝竇內皮細胞生長因子[12,13]。VEGF 促進血管生成的主要作用是通過 VEGFR-2 介導 [14,15]。VEGF 與VEGFR-2結合刺激了下游信號傳導通路，促進了微血管內皮細胞增殖、分化、遷移、存活[12,16]，增加血管通透性[17]，刺激新生血管生成[12,16]。VEGFR-3則被認為與胚胎髮育過程中促心血管發育、血管網重塑及淋巴管生成相關，且參與腫瘤相關淋巴管和區域淋巴結轉移淋巴管生成[12,13]。大部分腫瘤細胞會表達高水平VEGF，常與腫瘤不良預後、復發風險、疾病進展、生存率低相關[18]。

1.3　抗血管生成治療和血管正常化理論的提出

血管生成抑制劑抑制腫瘤新生血管生成，瘤內原有血管退化，促進異常血管正常化[19]，表現為血管滲漏、膨脹及分支減少，基底膜相對正常，周細胞覆蓋率增加。腫瘤微環境因而趨於正常化：組織間隙壓減小、腫瘤組織氧含量增高，化療藥物通透性改善，最終控制腫瘤進展並提高對化療的敏感性[8]。研究發現，藥物誘導的腫瘤血管正常化存在時間窗，在時間窗內血管達到最佳"正常化"狀態，腫瘤組織含氧量和化療藥物輸送能夠最大化提高，腫瘤細胞更易受到化療藥物攻擊，對放療也更加敏感[2]。2004年，Winkler等[20]發現抗VEGFR抑制劑DC101 治療後4～6天時間窗內聯合化療或放療可達到最大化抑制腫瘤的效應。2017年，張靜等[21]研究也初步證實貝伐珠單抗給藥後第 1～3天內腫瘤內VEGF含量、微血管密度、異常血管分支最少，此時給予紫杉醇抑制裸鼠 A549 皮下種植瘤效果最佳，為臨床探討貝伐珠單抗聯合化療的最佳聯合給藥方式提供了基礎研究依據。

2　抗腫瘤血管生成藥物

VEGF 和相應的受體是血管生成相關分子機制中最核心的信號通路，針對 VEGF/VEGFR 及其下游信號通路藥物的研發一直是抗血管生成治療策略臨床前期和研究的熱點。已有抗VEGF策略包括：針對VEGF 的中和性抗體（如貝伐珠單抗）；結合 VEGF 的可溶性 VEGF 受體（如 Aflibercept）；針對 VEGFR 的中和性抗體（如雷莫蘆單抗）；針對包括VEGFRs 在內的多靶點小分子 TKIs（如索拉菲尼、尼達尼布、呋喹替尼、阿帕替尼、安羅替尼等）；針對血管內皮細胞並調節 VEGFR 表達的多靶點藥物（如重組人血管內皮抑制素注射液）。抗血管生成藥物的作用靶點及相關信號通路見表 1。

2.1　阻止 VEGF和VEGFRs結合的單克隆抗體

2.1.1　針對VEGF的中和性抗體——貝伐珠單抗

貝伐珠單抗是第一個重組人源化抗 VEGF 單克隆抗體，可與所有 VEGF 異構體結合，中和抑制 VEGF 生物學活性，阻止 VEGF 與 VEGFR-1 和 VEGFR-2 結合，阻斷腫瘤血管信號傳導和新生血管生成。

2.1.1.1　貝伐珠單抗聯合傳統化療治療驅動基因野生型患者

（1）聯合卡鉑＋紫杉醇方案：

2006年，Sandler等[22]開展的一項多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床研究（ECOG4599 試驗）納入 878 例晚期非鱗NSCLC初治患者，觀察貝伐珠單抗（15 mg/kg）聯合卡鉑＋紫杉醇（CP）並序貫貝伐珠單抗維持治療的療效。結果顯示，試驗組肺腺癌亞組人群總生存期（overall survival，OS）達14.2個月，較單純化療組延長3.9個月，兩組對比差異顯著。貝伐珠單抗成為首個將NSCLC生存延長至1年以上的抗血管生成藥物。

2015年，周彩存等[23]開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期臨床研究（BEYOND 試驗）通過與 ECOG4599研究的一致性，證實貝伐珠單抗聯合 CP 方案在中國人群中療效顯著：貝伐珠單抗＋CP較CP顯著延長無進展生存期（progression-free survival，PFS）2.7 個月（P＜0.001）；OS達24.3個月，超過CP組6.6個月，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達 54%，是 CP 組（26%）的2倍多。

（2）聯合其他非紫杉醇化療方案：

2010 年，Reck等[24]開展的一項多中心、隨機、對照、Ⅲ期臨床研究（AVAil 試驗）納入了 1043 例與 ECOG4599試驗相同臨床特徵的人群，對比兩種劑量貝伐珠單抗（7.5 mg/kg 或 15 mg/kg）聯合順鉑＋吉西他濱（GC）的治療效果。結果顯示兩種劑量的貝伐珠單抗聯合化療組患者的PFS、ORR均高於單純化療組，OS 較單純化療組無明顯延長。

2013年，PointBreak 試驗比較了培美曲塞＋卡鉑＋貝伐珠單抗聯合（PemCBev）和紫杉醇＋卡鉑＋貝伐珠單抗聯合（PacCBev）治療Ⅲ B 期 / Ⅳ期非鱗NSCLC 患者的有效性和安全性 [25]。結果顯示兩種聯合方案 OS 和 ORR 無顯著差異，但 PemCBev 組患者 PFS 較 PacCBev 組顯著延長，PemCBev 組患者中性粒細胞減少症、發熱性患者中性粒細胞減少症、感覺神經炎及脫髮的發生率均明顯低於 PacCBev組，藥物相關性貧血、血小板減少症及疲勞發生率均高於 PacCBev 組；兩組患者生活質量改善無顯著差異。

2015年PRONOUNCE試驗（ Ⅲ 期 ） 發現PacCBev和PemCBev治療非鱗NSCLC患者，PFS、OS、ORR均無顯著差異[26]，而不良反應發生率與PointBreak 試驗相似，安全性數據因紫杉醇和培美曲塞各自細胞毒副作用不同而有所不同。

2015年一項匯總分析納入了 29 項研究的 5890例患者，貝伐珠單抗聯合紫杉類方案的 ORR、PFS、OS 分別為 41%、6.93 個月、14.4 個月，與聯合培美曲塞組（45%、6.6 個月、13.2 個月）和聯合吉西他濱組（25%、6.73 個月、13.4 個月）相比均無顯著差異；紫杉組和非紫杉組不良反應也無顯著差異 [27]。

基於以上多項大型Ⅲ期臨床試驗結果，目前全世界多個國家和地區均批准了貝伐珠單抗聯合標準一線含鉑化療藥物治療晚期非鱗NSCLC患者的適應證。貝伐珠單抗的一線化療藥物聯合方案：美國國立綜合癌症網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南（2018 版）推薦 PacCBev或 PemCBev方案[28]；歐洲臨床腫瘤協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南（2016版）則推薦貝伐珠單抗聯合培美曲塞、紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白結合型紫杉醇、吉西他濱等所有標準一線含鉑化療方案 [29]；中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）NSCLC 指南（2018 版）推薦貝伐珠單抗＋卡鉑＋紫杉醇方案（Ⅰ類證據）或其他含鉑雙藥＋貝伐珠單抗方案（2B類推薦）[30]。因此，目前貝伐珠單抗聯合化療方案的專家共識推薦可以聯合所有含鉑一線標準方案，聯合紫杉醇＋卡鉑方案的循證醫學證據更多，而聯合培美曲塞＋卡鉑方案則相對安全。

（3）含貝伐珠單抗一線治療方案疾病控制後維持治療的選擇：2015 年，Kosty 等 [31] 發現含貝伐珠單抗一線治療方案疾病控制 NSCLC 患者，如後續使用貝伐珠單抗維持治療，每增加 1 個維持周期，死亡風險下降 2.7%，維持 8 個周期患者死亡風險較無維持治療患者降低 20%，維持治療時間越久，OS 獲益越顯著。誘導化療後的 OS 為 15.6 個月，較無維持治療患者（11.3 個月）明顯延長。

一線使用貝伐珠單抗＋培美曲塞＋鉑類方案（PemCBev）誘導治療 4 ～ 6 個療程後疾病控制患者，維持治療使用 Bev/Pem/Pem ＋ Bev 中何種方案療效最佳、最安全或經濟效益比最大，目前仍存有爭議。

2014 年，Barlesi 等 [32,33] 開展的隨機、對照、Ⅲ期臨床研究（AVAPERL 試驗）發現，貝伐珠單抗（7.5 mg/kg）聯合培美曲塞的維持治療與貝伐珠單抗單藥維持相比，顯著延長了非鱗 NSCLC 患者的 PFS（10.2 個月∶ 6.6 個月；P ＜ 0.001），一定程度上延長了 OS 且耐受性未下降。在 PointBreak 試驗 [25] 中，PemCBev 組 292 例患者誘導化療結束後使用 Bev ＋ Pem 維持治療直至進展，誘導治療後PFS 和 OS 分別達 8.6 個月和 17.7 個月；而 PacCBev組 298 例患者使用 Bev 單藥維持，PFS 和 OS 分別為 6.9 個月和 15.7 個月。雖然 Pem ＋ Bev 維持PFS、OS 較 Bev 單藥有一定延長，但結果判讀時需考慮兩種維持方案前的誘導化療方案不同。

雖然上述兩項研究均提示誘導化療後 Pem ＋Bev 維持較 Bev 維持有一定療效獲益，但仍無法說明誘導化療後的最佳維持模式。大型隨機對照試驗（E5508 試驗，入組患者 1282 例）設計了上述 3 種維持模式用於一線 Pem ＋順鉑＋ Bev 誘導化療後疾病控制的Ⅲ期 / Ⅳ期非鱗 NSCLC 患者，研究結果預期可以幫助臨床確定最佳維持模式，值得關注。

目前，ESMO 指南（2016 版）推薦較模糊 [29]，如一線化療方案含 Bev，則推薦 Bev 維持治療；未直接說明是否含 Bev，則需聯合 Pem 維持治療。美國 NCCN 指南（2018 版）[28] 則明確指出，如一線培美曲塞＋鉑類化療方案中含有 Bev，推薦Bev ＋ Pem 兩藥聯合維持。考慮到經濟效益問題，CSCO 指南（2018 版）[30] 提出無論何種含鉑方案聯合 Bev 一線治療，維持治療皆推薦 Bev 單藥。

2.1.1.2 貝伐珠單抗聯合 EGFR-TKIs 靶向藥物治療 EGFR 敏感突變陽性患者

HER1/EGFR 通路在多種腫瘤中都表現為異常活化，而 VEGF 在整個腫瘤生命周期中持續表達增高。2005 年，Herbst 等 [34]發現厄羅替尼在抑制肺癌細胞生長的同時還可阻止癌細胞分泌血管生成相關蛋白，如 VEGF、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-α，而貝伐珠單抗聯合 VEGF 可抑制內皮細胞對血管生成相關蛋白的反應，進而下調 EGF 通路活化信號。另一項臨床前研究發現厄羅替尼處理 EGFR 突變陽性 NSCLC 異體移植模型後 VEGF 明顯降低，厄羅替尼的耐藥與癌細胞繼發性再分泌 VEGF 和促進 VEGF依賴性腫瘤增殖明顯相關 [35]。二者聯用延長了抗腫瘤有效時間，瘤內微血管密度也明顯低於單獨使用貝伐珠單抗或厄羅替尼。EGFR/VEGF 兩條信號通路存在交叉調節和應答，這一研究結果在 EGFR 驅動基因陽性的晚期 NSCLC 臨床實踐中得到證實。

2014 年，日本學者 Seto 等 [36] 開展了一項開放、隨機、多中心的Ⅱ期臨床研究（JO25567 試驗），探討了厄羅替尼聯合貝伐珠單抗一線治療 EGFR 突變陽性晚期非鱗 NSCLC 日本患者的療效。結果發現東亞裔患者厄羅替尼＋貝伐珠單抗（EB）組的中位 PFS 達到 16 個月，較厄羅替尼單藥（E）組延長了 6.3 個月，兩組對比差異有顯著性；兩組患者發生 3 級以上不良反應主要表現為：皮疹（25% ∶ 19%）、高血壓（60% ∶ 10%）及蛋白尿（8% ∶ 0%），兩組嚴重不良反應發生率相同。該研究在 2018 年 ASCO 年會公布了生存數據，兩組患者中位 OS 均接近 4 年，PFS 顯著差異未直接轉化為 OS 的差異。

發表於 Lancet 的Ⅲ期臨床試驗 BeTa 研究 [37]表明，通過 EGFR 突變患者聯合使用厄羅替尼與貝伐珠單抗（EB），對比厄洛替尼（E）二線治療NSCLC，兩組患者 OS 比較無顯著差異，但 EB 組患者中位 PFS 顯著長於 E 組。在未接受治療的患者中，存在 T790M 突變者 PFS 短於無 T790M 突變者。因此，研究者針對 T790M 突變設計了 BELIEF試驗，給予 EGFR 突變 NSCLC 患者厄羅替尼和貝伐珠單抗聯合方案，根據是否存在 T790M 突變進行分層對比 [38]。2017 年，該研究結果發表於Lancet Respir Med，所有患者中位 PFS 為 13.2 個月，T790M 突變患者中位 PFS 為 16.0 個月，無T790M 突變患者中位 PFS 為 10.5 個月。研究結果為 EGFR-TKIs 聯合抗血管生成藥物治療 EGFR 突變陽性患者的有效性提供了有力證據。

基於 JO25567 和 BELIEF 兩項Ⅱ期臨床研究的結果，2016 年 6 月，歐盟批准貝伐珠單抗聯合厄洛替尼用於 EGFR 突變陽性晚期非鱗 NSCLC 患者的一線治療。目前國際上有多項貝伐珠單抗聯合厄洛替尼一線治療 EGFR 突變陽性患者的臨床試驗（ACCRU/ML28158/ 美國、BEVERLY/ML29757/ 義大利、NEJ026/UMIN000017069/ 日本、ARTEMIS/ML29943/ 中國）正在進行中，預計將於 2019 年陸續公布研究結果。

2.1.1.3　貝伐珠單抗聯合抗 PD-1/PD-L1 免疫治療

（1）抗血管生成治療可以恢復免疫抑制狀態：

基礎研究結果已經明確免疫系統參與調節腫瘤的促血管生成及抗血管生成治療 [39]。腫瘤相關性巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）和骨髓來源抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）可產生與新生血管形成相關的多種促炎因子、內皮細胞生長因子 [ 如 VEGF、鹼性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）等 ]及基質金屬蛋白酶（matrix met allo proteinase，MMP）（如 MMP-9）[40,41]。一些細胞因子 [ 如白介素（interleukin，IL）-6、IL-17 等 ] 可以活化 Stat3，進而促進 VEGF 和 bFGF 的產生 [42]，另一些細胞因子 [ 如干擾素（interferon，IFN）、IL-12、IL-21、IL-27）] 則具有抗血管生成的作用 [43-45]。

前期研究發現 VEGF-VEGFR1 信號通路可介導 NFκB 依賴性途徑抑制樹突狀細胞（DC）的成熟 [46]，抑制 VEGFR-1 信號可恢復 DC 功能 [47]。拮抗新生血管形成的藥物可減少免疫抑制細胞（如MDSC、調節性 T 細胞 /Teg）數量、免疫抑制細胞因子分泌（如 IL-10、TGF-β）及 T 細胞表面免疫抑制蛋白（如 PD-1）的表達，進而降低腫瘤相關免疫抑制狀態 [48,49]。新生血管生成、免疫抑制均與低氧血症明顯相關，低氧血症既通過活化低氧誘導因子 -1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）和VEGF 誘導新生血管生成，也可促使腫瘤內 Teg 細胞和 MDSC 募集和分化 [50-52]。臨床前研究提示瘤內 MDSC、IL-8 以及外周血 Teg 等免疫標誌物改變可預測抗血管生成治療療效 [53,54]。貝伐珠單抗可通過抑制 VEGF 免疫反應和提升 T 細胞對腫瘤的滲透性，降低 MDSC 及 Teg 的免疫抑制作用，激活 DC 促成熟進而提升免疫治療療效。這些研究結果均為聯合抗血管生成藥物和免疫治療的臨床試驗的開展提供了有利依據。

（2）貝伐珠單抗聯合免疫治療的臨床實踐：

IMpower150 研究（NCT02366143）是一項非鱗NSCLC 患者一線治療隨機、對照、Ⅲ期臨床試驗，對比抗 PD-L1 單克隆抗體 Atezolizumab（Atezo）＋卡鉑、紫杉醇化療（CP）± 貝伐珠單抗與 Bev ＋CP（對照組）的療效 [55]。2018 年 ASCO 年會報道了試驗結果：在 Bev ＋ CP（C 組）的基礎上聯合Atezo 免疫治療（B 組），可顯著延長患者中位 PFS和 OS，B、C 組患者中位 PFS 分別為 8.3 個月∶ 6.8個月（P ＜ 0.0001）；中位 OS 分別為 19.2 個月∶ 14.7個月（P ＝ 0.0164）。在 PD-L1 高表達患者中，中位 OS 分別為 25.2 個月（B 組）和 15.0 個月（C 組），提示 PD-L1 表達程度越高，患者從免疫＋化療＋抗血管聯合方案中獲益越多。IMpower150 研究中EGFR 突變患者均為接受 TKIs 治療進展後入組，接受 Atezo ＋化療＋抗血管生成治療可取得非常好的療效。C 組中 EGFR 突變患者亞組生存時間為 17.5個月，而四藥聯合組（B 組）患者 OS 有望超越 30個月。研究為 EGFR 突變或 ALK 重排一線治療失敗後耐藥機制不明的患者提供了新的治療方法。A 組和 B 組免疫治療相關不良反應發生率均接近，整體不良反應包括嚴重不良反應發生率無明顯提高，安全性整體可控，未出現新不良事件。

相比於含鉑雙藥化療＋貝伐珠單抗的三藥方案，紫杉醇＋卡鉑＋貝伐珠單抗＋ Atezolizumab的四藥方案顯著延長了 PFS 和 OS，達到了研究終點，其中驅動基因突變患者和肝轉移患者相對獲益更多。目前，含鉑雙藥化療＋貝伐珠單抗或含鉑雙藥化療＋ Atezolizumab 兩種三藥組合方案何種更為優秀，仍有待後續持續隨訪數據分析和回答。貝伐珠單抗聯合免疫晚期正在進行的臨床研究包括Bev ＋ Pembrolizumab 和（或）化療（CP）一線治療晚期 NSCLC NCT02039674（Ⅰ / Ⅱ期）；Bev ＋Pembrolizumab 任意線治療伴未經治療的腦轉移灶NSCLC NCT02681549（Ⅱ期）；NCT01633970（Ⅰ b期）：Atezolizumab ＋ Bev 和（或）化療（FOLFOX）治療局部晚期或轉移性實體瘤包括 NSCLC 等，預計將於 2019―2022 年陸續公布研究結果 [56]。

2.1.2　針對 VEGFR 的中和性抗體——雷莫蘆單抗

2.1.2.1　雷莫蘆單抗的抗血管生成機制

雷莫蘆單抗是一種完全人源化的 IgG1 單克隆抗體，特異性地結合於 VEGFR-2 細胞外結構域，與 VEGFR-2結合的親和力是內源性 VEGF 的 8 ～ 9 倍，可拮抗 VEGF 與 VEGFR2 結合，進而抑制新生血管的生成、內皮細胞增殖和移行 [56,57]。

2.1.2.2　雷莫蘆單抗聯合化療治療驅動基因野生型NSCLC

雷莫蘆單抗最早應用於 NSCLC 的臨床實踐是 2014 年報道的一項關於雷莫蘆單抗聯合紫杉醇、卡鉑一線治療 40 例進展期（Ⅲ B 期 / Ⅳ期）NSCLC 患者的Ⅱ期臨床試驗 [58]。6 個月 PFS 率為 59.0%，ORR 為 55.0%，mPFS 為 7.8 個月，OS為 16.8 個月。2015 年，另一項Ⅱ期試驗評估了雷莫蘆單抗聯合培美曲塞和鉑類一線治療晚期非鱗NSCLC 患者的療效 [59]，PFS 結果未達到研究終點。

一項大型、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究（REVEL 試驗）比較了多西紫杉醇±雷莫蘆單抗二線治療含鉑化療失敗的Ⅳ期 NSCLC患者的療效和安全性，共納入 1253 例任何病理類型NSCLC[60]。聯合治療組患者中位 OS 為 10.5 個月，較多西紫杉醇組（9.1 個月）有所延長（P ＜ 0.0001）。最常見的不良事件通用術語標準（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）3 級 以上嚴重不良事件包括中性粒細胞減少症、發熱性中性粒細胞減少症、疲勞、白細胞減少症及高血壓。試驗組有 157 例（25%）鱗癌患者，但與對照組相比未增加肺部出血風險。基於 REVEL 試驗的結果，雷莫蘆單抗獲得 NSCLC 二線治療適應證，成為第一個被 FDA 批准可同時用於鱗癌和非鱗癌 NSCLC患者的抗血管生成藥物。

2.1.2.3　雷莫蘆單抗聯合其他藥物

（1）雷莫蘆單抗聯合 EGFR-TKIs 靶向治療EGFR 驅動基因陽性 NSCLC：

2018 年 5 月 Reck 等 [61]報道了一項隨機、雙盲、Ⅰ b/ Ⅲ期臨床試驗（RELAY試驗）應用厄羅替尼 ± 雷莫蘆單抗一線治療Ⅳ期EGFR 突變陽性 NSCLC 的安全性、PFS 的Ⅰ b 期數據。14 例患者不良反應皆輕微可控，無 4 ～ 5級 CTCAE 事件。試驗初步結果提示，聯合 EGFR-TKIs 治療未出現非預期藥物毒性，中位 PFS（17.1個月）具有療效優勢，大樣本Ⅲ期試驗正在進行中，結果值得期待。NCT02789345 是一項開放標籤、多中心擴展隊列Ⅰ期臨床研究 [62]，觀察雷莫蘆單抗或 Necitumumab 聯合奧西替尼（Osimertinib）治療 EGFR 驅動基因陽性，經一線 TKIs 治療失敗後 T790M 陽性 NSCLC 患者的劑量限制性毒性（DLTs）、藥代動力學和有效性數據。

（2）雷莫蘆單抗聯合免疫抑制劑治療 NSCLC：

NCT02443324 是一項觀察雷莫蘆單抗聯合 Pembro-l izumab 在多種晚期腫瘤（包括 NSCLC）中的安全性研究（JVDF Ⅰ期試驗）[63]。主要研究終點是安全性和耐受性，次要終點是 PK 和初步療效。初步結果 NSCLC 患者無 DLTs 報告。2016 年 ASCO 年會報道了NSCLC患者的初步療效，80%患者靶病灶縮小。

2.1.2.4　雷莫蘆單抗治療 NSCLC 的安全性和耐受性

REVEL 試驗發現多西紫杉醇聯合雷莫蘆單抗未降低患者的生活質量、症狀及功能狀態評分 [60]。雷莫蘆單抗Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗的薈萃分析納入了不同實體瘤、11 項臨床試驗、4963 例患者的安全性數據，所有級別和高級別出血的總發生率分別為27.6% 和 2.3%，出血事件輕度且可控 [64]。另一項納入 2649 例患者安全性薈萃分析與雷莫蘆單抗相關的所有級別及高級別高血壓發生率分別為 16.4%和 9.8%。以上研究結果均提示雷莫蘆單抗聯合化療的安全性和患者生活質量較好 [65]。

2.1.3　結合 VEGF 的可溶性 VEGF 受體 -Aflibercept/VEGF-trap

Aflibercept（Zaltrap）是一種新型重組人融合蛋白，可與 VEGF-A 和 VEGF-B 異構體以及胎盤生長因子 -1 和 2 的異構體產生高親和力結合，進而阻斷 VEGF 信號通路。2010 年，Aflibercept Ⅱ期試驗發現單藥在復治肺腺癌患者中耐受性較好，有一定治療活性 [66]。另一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑、對照Ⅲ期試驗評估了多西紫杉醇聯合 Aflibercept 二線治療局部晚期或轉移性非鱗 NSCLC 患者的療效（VITAL 試驗）[67]，研究提示 Aflibercept 聯合多西紫杉醇無 OS 獲益。2014 年，Chen 等 [68] 開展的單臂Ⅱ期多中心試驗評估了 Aflibercept 聯合培美曲塞、順鉑一線治療非鱗 NSCLC 晚期的療效 [68]。計劃入組 72 例患者，因 3 例確診、2 例疑似可逆性後腦白質病綜合徵（reversible posterior 1eukoencephalopathy syndrome，RPLS），入組提前關閉。38 項可評估患者 ORR 為26%，mPFS 為 5 個月。最常見的 3/4 級治療相關的不良事件分別為噁心（69%）、乏力（67%）、高血壓（36%）。因明顯增加的 RPLS 發生率，該方案未繼續在 NSCLC 做進一步探索。

2.2　針對酪氨酸激酶的小分子多靶點抑制劑

TKIs 具有良好的口服生物利用度、相對較小的毒性等優點。小分子抗血管生成 TKIs 類藥物同時靶向 VEGFR、纖維母細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）及血小板衍生生長因 子 受 體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）等多條通路。雖然多靶點小分子 TKIs 在肺癌患者中進行了大量聯合和多線治療策略的臨床探索和試驗，但多數一線治療的臨床探索因缺乏療效或聯合化療時毒性增加而失敗，僅少部分研究獲得了 PFS 或 ORR 臨床獲益；在後線治療的臨床探索中，除索拉菲尼、尼達尼布、安羅替尼外，其他藥物尚未獲得重大突破。本節僅概括性地將研究較透徹的 TKIs 及最引人注目的抗血管生成TKIs 進行簡單述評，部分未具體述評的 TKIs 藥物在 NSCLC 中的臨床研究的具體信息見表 2（一線治療和維持治療）[69-78] 和表 3（後線治療）[79-92]。

2.2.1　索拉菲尼（Sorafenib）

索拉菲尼的作用靶點包括 VEGFR-2/3、PDGFR-β、Raf-1、Flt-3 及 c-kit[93]。儘管索拉菲尼是第一個應用於 NSCLC 的 TKIs，但兩項大型Ⅲ期研究均發現索拉菲尼聯合含鉑雙藥化療較單獨化療無 OS 獲益 [94,95]。索拉菲尼可抑制 Ras/Raf信號通路，KRAS 突變的 NSCLC 中該信號通路活性過度增高，諸多研究者探索了索拉菲尼對攜帶KRAS 突變 NSCLC 患者的療效。2015 年，MISSION試驗中索拉菲尼較安慰劑提高 EGFR 突變二、三線治療失敗 NSCLC 患者的 OS（13.9 個月∶ 6.5 個月，P ＝ 0.002）和 PFS（2.7 個月∶ 1.4 個月，P ＜ 0.001），KRAS 突變患者的 PFS 也有所延長 [92]。2016 年，KCSG-0806 試驗結果發現厄羅替尼聯合索拉菲尼治療 EGFR 突變 NSCLC 患者的 ORR 和疾病控制率（disease control rate，DCR）均明顯高於 EGFR 野生型患者 [96]。BATTLE-2 試驗也發現索拉菲尼治療KARS 突變患者的 DCR 優於 KARS 野生型患者 [97]。

綜上所述，索拉菲尼與化療聯合目前證據不足，單獨使用或與 EGFR-TKIs 聯用治療 EGFR 突變和（或）KARS 突變 NSCLC 患者的長期獲益仍需進一步研究探討。

2.2.2　尼達尼布（Nintedanib）

尼達尼布屬於新一代小分子多靶點 TKIs，作用靶點包括 VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRα/β 及 RET。2014 年美國 FDA批准尼達尼布用於治療肺間質纖維化，在眾多NSCLC 臨床試驗中近來也取得了令人矚目的結果。隨機、雙盲、安慰劑、對照Ⅲ期 LUME-Lung 1研究比較了 1314 例 NSCLC 患者中尼達尼布＋多西紫杉醇和多西紫杉醇＋安慰劑的療效 [79]，發現PFS 略有延長（3.4 個月∶ 2.7 個月，P ＝ 0.0019）預設的腺癌亞組人群獲得了 OS 獲益（12.6 個月∶ 10.3個月，P ＝ 0.0359）。LUME-Lung 2 研究的中期分析顯示尼達尼布聯合培美曲塞延長了晚期非鱗 NSCLC二線治療的 PFS（4.4 個月∶ 3.6 個月，P ＝ 0.0435），但 OS 無獲益，且需關注聯合用藥導致的轉氨酶毒性增加 [80]。

基於此項研究結果，歐盟已批准尼達尼布聯合多西他賽用於肺腺癌二線治療。尼達尼布聯合免疫治療（Pembrolizumab）的Ⅰ b 期臨床探索也在進行中（NCT02856425），預期將於 2021 年公布研究結果。

2.2.3　國內正在研發的小分子抗血管生成 TKIs

近年來，我國多家醫藥企業先後研發了多個小分子多靶點 TKIs，如安羅替尼、阿帕替尼、呋喹替尼、法米替尼等，除法米替尼外，其他 3 種 TKIs均已完成了晚期非鱗 NSCLC 的Ⅰ期 / Ⅱ期臨床研究，目前在後線治療的臨床探索中均取得了 PFS、ORR、DCR 的獲益，而安羅替尼尚獲得了 OS 的延長（表 4）。

2.2.3.1　安羅替尼（Anlotinib）　安羅替尼覆蓋參與作用的靶點較多，包括 VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα/β 和 c-kit（＋）。2018 年 3 月，韓寶惠等 [98]報道了安羅替尼（12 mg/d，口服，第 1 ～ 14 天，每 3 周 1 次）用於二、三線治療晚期 NSCLC 的Ⅱ期臨床研究（ALTER0302 試驗）結果。安羅替尼單藥 ORR 為 10%，DCR 為 83.33%，PFS 較安慰劑明顯延長（4.83 個月∶ 1.23 個月），達到了主要研究終點。安羅替尼用於復治晚期 NSCLC 的Ⅲ期臨床研究（ALTER0303 試驗）[99] 結果於 2017 年ASCO 年會公布。結果顯示安羅替尼組患者的 OS顯著長於對照組（9.6 個月∶ 6.3 個月，P ＝ 0.0018），且 PFS、ORR、DCR 等次要終點均顯著優於對照組。主要不良事件包括乏力、高血壓、皮膚毒性反應等，通過處理能夠有效控制，不良反應和預期一致；其中 EGFR 突變和野生亞組患者使用安羅替尼均能獲得疾病控制和生存獲益 [100]。2018 年 5 月，國家食品藥品監督管理總局（China Food and DrugAdministration，CFDA）已正式批准鹽酸安羅替尼用於晚期 NSCLC 患者的三線治療。

2.2.3.2　呋喹替尼（Fruquintinib）

呋喹替尼是高選擇性的 VEGFR-TKIs，作用靶點包括 VEGFR1-3。2018 年 3 月，陸舜等 [101] 發表了呋喹替尼治療復治晚期 NSCLC 隨機、多中心、雙盲Ⅱ期研究（NCT02590965 試驗）結果。與安慰劑相比，呋喹替尼三線治療晚期非鱗狀 NSCLC 時可顯著改善患者 PFS（3.78 個月∶ 1.12 個月）達到主要研究終點，但未顯示出 OS 獲益，可能與樣本量較小有關。呋喹替尼耐受性良好，安全性可接受。2017年世界肺癌大會報道了呋喹替尼聯合吉非替尼治療EGFR 敏感突變陽性Ⅲ b/ Ⅳ期 NSCLC 患者Ⅱ期研究（NCT02976116 試驗）的階段性結果，已顯示出初步的臨床獲益且不良反應可控；目前針對晚期NSCLC 的Ⅲ期研究正在進行中。

2.2.3.3　阿帕替尼（Apatinib）

阿帕替尼可高度選擇性地結合併抑制 VEGFR-2，從而抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長。2014 年該藥在中國批准上市並用於臨床治療晚期胃癌。

阿帕替尼單藥三線治療晚期非鱗 NSCLC 的Ⅱ期臨床研究改善了患者的 PFS（4.7 個月∶ 1.9 個月，HR ＝ 0.278，P ＜ 0.0001）[102]。一項小樣本（42 例）臨床試驗證實阿帕替尼單藥挽救性姑息治療三、四線 NSCLC[103]，ORR 為 9.5%，DCR 為 61.9%，中位 PFS 為 4.2 個月，中位 OS 為 6.0 個月，為功能狀態評分較好的難治性晚期 NSCLC 患者提供了一種後線治療選擇。Ⅲ期臨床研究（NCT02332512試驗）正在進行中，觀察和評價阿帕替尼對二線治療失敗的晚期 EGFR 野生型、非鱗 NSCLC 患者的有效性和安全性，預期將於2018 年底公布數 據。阿帕替尼單藥的抗腫瘤活性和安全性在晚期 NSCLC 多線治療臨床實踐中需要進一步驗證。

阿帕替尼＋化療或阿帕替尼＋ EGFR-TKIs 的聯合治療模式治療復治的晚期非鱗 NSCLC 的探索也有報道。回顧性研究提示與化療、阿帕替尼相比，阿帕替尼聯合化療可改善復治晚期非鱗 NSCLC 患者的 PFS（P ＜ 0.001）[104]，OS 分別為 9.0 個月、6.5 個月、6.0 個月（P ＝ 0.001）。EGFR 突變陽性患者埃克替尼治療進展後埃克替尼聯合阿帕替尼的小樣本（16 例）回顧性研究發現，84.6% 的患者可以再次獲得疾病穩定，緩解率為 15.4%，PFS 達5.33 個月 [105]。小樣本臨床研究提示阿帕替尼和化療、EGFR-TKIs 聯用可能有一定有效性。目前尚無阿帕替尼與化療、放療、免疫治療及其他抗腫瘤療法聯合應用的大型研究結果報道。

2.3　針對內皮細胞、調節 VEGF 表達的血管內皮抑制素（重組人血管內皮抑制素注射液）

重組人血管內皮抑制素注射液作為新型重組人血管內皮抑制素特異性地作用於血管內皮細胞並抑制內皮細胞遷移、誘導凋亡，通過調節腫瘤細胞 VEGF 表達及蛋白水解酶的活性，多靶點發揮抗血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或退縮。

2005年，王金萬等[106]使用重組人血管內皮抑制素注射液聯合長春瑞濱 - 順鉑（NP 方案）治療晚期 NSCLC 患者Ⅲ期臨床研究顯示，ORR、PFS、OS、1 年生存率等均有明顯優勢，同年 CFDA 批准重組人血管內皮抑制素注射液聯合 NP 方案一線治療晚期 NSCLC。2016 年，一項回顧性研究發現晚期NSCLC使用重組人血管內皮抑制素注射液聯合含鉑雙藥長療程，結果顯示與治療小於 4 周期的患者相比，使用重組人血管內皮抑制素注射液患者PFS 和 OS 明顯延長，且安全性無顯著差異[107]。

2016年，一項關於重組人血管內皮抑制素注射液聯合同步放化療的Ⅱ期小樣本研究因毒性導致耐受性差，未達到研究設計目標[108]。與之結論相反，馬紅蓮等[109]評估了隔周持續靜脈泵注重組人血管內皮抑制素注射液聯合同期放化療對不可切除Ⅲ期NSCLC的有效性及安全性。結果提示，此方案治療局部晚期NSCLC具有較好的近期療效，且並未觀察到不良反應增加，患者依從性好，值得進一步累積病例和長期隨訪研究。

2017年，秦叔逵等[110]開展的一項前瞻性、隨機、平行對照、多中心Ⅲ期臨床研究觀察和確證了腔內應用重組人血管內皮抑制素注射液和（或）順鉑治療惡性胸腹腔積液的有效性和安全性。採用重組人血管內皮抑制素注射液腔內給藥治療惡性胸腹腔積液具有較好療效 , 尤其是對血性積液；重組人血管內皮抑制素注射液與順鉑聯合應用具有協同作用，可進一步提高療效，延長腫瘤進展時間，改善患者生活質量，且不增加化療藥物的不良反應。

3　總結

血管生成抑制劑抗血管生成治療能夠抑制腫瘤新生血管的生成和腫瘤細胞的增殖，已成為晚期NSCLC 的一項重要治療策略。貝伐珠單抗聯合化療用於一線治療非鱗癌，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼用於EGFR突變陽性晚期非鱗NSCLC的一線治療；雷莫蘆單抗聯合多西他賽用於二線治療；尼達尼布聯合多西他賽用於二線治療腺癌；安羅替尼單藥三線治療晚期 NSCLC 均被證明可顯著延長患者的生存期。抗血管生成聯合 EGFR-TKIs 或將成為一線EGFR 突變陽性患者的新選擇。血管生成抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑初步顯示出生存獲益，還需更大樣本量研究驗證。

參考文獻（略）