一
頭頸部鱗癌現狀
頭頸癌是世界第六大常見癌症，全球每年的發病人數超過55萬，死亡人數超過30萬[1]。中國每年約有7.5萬中國人患上頭頸癌[2]，目前，我國共有頭頸癌患者17.6萬[3]。歐美國家對頭頸癌的重視程度已經走在了世界前列，並將每年的7月27日定為「世界抗頭頸癌日」，而作為頭頸癌發病率最高的發展中國家，對其關注度較低，尤其是患病人口眾多的中國。
95%以上的頭頸癌均為鱗狀細胞癌，頭頸部鱗癌（SCCHN）對患者外貌和基本生理功能、感覺功能和語言功能產生破壞和影響，從而影響患者的生活質量。大多數頭頸部鱗癌是不能治癒的，它們會發生局部復發和轉移。對於國外復發/轉移頭頸部鱗癌患者而言，鉑類聯合化療是靶向治療推出之前的標準治療，西妥昔單抗出現後打破了30年未被超越的鉑類化療效果[4]。如今國際上已有很多新興的治療方案及藥物，但具體治療方法還是需要醫療專業人士對患者個體情況評估而定。
二
頭頸部鱗癌的診斷原則
原發灶的增強 CT或MRI是診斷頭頸部鱗癌的常用手段，同時可在治療Ⅲ/Ⅳ期患者前進行PET/CT檢查。由於頸部和肺部分別是最常見的淋巴結、遠處轉移區域，因此頸部和胸部CT是標準的分期手段[5]。
病理檢查診斷對於分期診斷和治療選擇至關重要，無論是活檢或穿刺，首先需要根據組織形態學明確鱗癌，必要時結合免疫組化染色結果以明確腫瘤侵襲深度、是否與EBV、HPV感染有關，從而有利於確定原發灶分期、判斷預後和指導後續治療策略。針對原發灶的診斷主要依賴於經口或內鏡下腫塊活檢，而淋巴結穿刺或活檢有助於分期診斷。國外較為提倡全麻下全消化道內鏡檢查並對可疑部位進行活檢，有助於增加診斷成功率並且有可能發現第二原發腫瘤[5]。
三
復發/轉移頭頸部鱗癌患者的新選擇
復發/轉移頭頸部鱗癌患者既往可選擇行二次放療、補救手術、化療等治療方案，但作用有限，新興的靶向治療（西妥昔單抗）、免疫治療（帕博利珠單抗）的出現能為患者提供新的希望。西妥昔單抗緩解率高，可在早期縮小腫瘤，有效緩解症狀；帕博利珠單抗起效後可有效延長生存時間。
1 西妥昔單抗（CETUXIMAB）
90％以上頭頸腫瘤存在EGFR高表達，而EGFR的高表達又和患者預後較差以及對常規治療方案產生抵抗有關[6]。西妥昔單抗（CETUXIMAB）是一種EGFR的IgG1人鼠嵌合單克隆抗體，它可以殺滅癌細胞過多的上皮生長因子受體，使它失去刺激癌細胞增長、轉移與抗藥性的惡性轉化能力。
國際試驗EXTREME研究證實，在鉑類聯合5-FU（PF）基礎上聯合CETUXIMAB，可將總生存期（OS）顯著延長至10.1個月，明顯提高客觀緩解率（ORR），改善患者的生活質量[7]。針對中國患者的CHANGE-2研究同樣證實，PF+CETUXIMAB相比PF，能夠給中國復發/轉移頭頸部鱗癌患者帶來療效和生存的獲益：ORR提高了近2倍，從26.6%提高至50%。而中位無進展生存期（mPFS）從4.2個月提高至5.5個月，疾病進展風險下降43%；mOS從8.9個月提高至11.1個月，死亡風險比下降31%[8]。證實了CETUXIMAB在中國患者中的獲益，也奠定了CETUXIMAB在CSCO頭頸部腫瘤診療指南中復發/轉移一線標準治療的地位。
美國NCCN、歐洲ESMO等國際指南已經將CETUXIMAB納入復發/轉移頭頸部鱗癌一線治療中，充分肯定了CETUXIMAB的治療價值。2019 CSCO頭頸部腫瘤診療指南與國際接軌，推薦CETUXIMAB+PF作為復發/轉移頭頸部鱗癌的一線標準治療（1A類證據），同時推薦對於一線聯合化療無法耐受的患者選擇順鉑聯合CETUXIMAB；一線無法耐受鉑類藥物（如高齡）的患者選擇紫杉醇單藥聯合CETUXIMAB。CETUXIMAB單藥也同樣適用於復發/轉移頭頸部鱗癌患者的二線或挽救治療[5]。但目前，CETUXIMAB在國內尚未獲國家藥品監督管理局（NMPA）批用於復發/轉移頭頸部鱗癌。
2 帕博利珠單抗（PEMBROLIZUMAB）
帕博利珠單抗（PEMBROLIZUMAB）是第一個進入頭頸部鱗癌市場的免疫治療藥物，2016年美國食品藥品監督管理局（FDA）批准其單藥用於復發/轉移頭頸部鱗癌的二線治療。今年6月單藥又獲批一線適應症（需要進行PD-L1伴隨診斷檢測，要求CPS≥1），同時，聯合PF方案也獲批用於一線治療。基於KEYNOTE-048研究結果，NCCN指南已將其單藥/聯合方案作為復發/轉移頭頸部鱗癌的一線治療首選之一（2A類證據）[9]。在國內，帕博利珠單抗尚未取得頭頸部鱗癌的適應症，但2019 CSCO頭頸部腫瘤診療指南推薦帕博利珠單抗作為二線/挽救治療 (1A類證據)[5]。
KEYNOTE-048研究顯示，在總體人群中，相比CETUXIMAB+PF，帕博利珠單抗+PF可明顯提高OS，但PFS和ORR無明顯差異[10]。而在亞洲患者人群中，不論CPS≥1或≥20，帕博利珠單抗+PF的OS都未明顯優於CETUXIMAB+PF[11]。
2019 CSCO頭頸部腫瘤診療指南對復發/轉移SCCHN的治療推薦
隨著頭頸部鱗癌治療藥物及科技的發展進步，醫生和患者的選擇也將會越來越多。現階段，據2019 CSCO頭頸部腫瘤診療指南的推薦，CETUXIMAB+PF可作為一線治療方案，在二線/挽救治療方面，可以根據PD-L1檢測結果，而進行免疫治療藥物或者其他方案的選擇；而待西妥昔單抗、帕博利珠單抗這些新希望藥物獲批國內適應症時，醫生和患者將會有更多選擇。總而言之，在臨床工作中，根據患者個體狀況和需求採取個體化精準治療尤為重要。
參考文獻
[1] Argirion I, Zarins KR, Defever K,et al. Temporal Changes in Head and Neck Cancer Incidence in Thailand Suggest Changing Oropharyngeal Epidemiology in the Region. J Glob Oncol. 2019 Mar;5:1-11.
[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2016, 66(2): 115-132.
[3] http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
[4] Echarri MJ, Lopez-Martin A, Hitt R. Targeted Therapy in Locally Advanced and Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (LA-R/M HNSCC). Cancers (Basel). 2016 Feb 26;8(3). pii: E27.
[5] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.中國臨床腫瘤學會頭頸部腫瘤診療指南.2019.
[6] Modjtahedi H,Essapen S.Epidermal growth factor receptor inhibitors in cancer treatment：advances，challenges and opportunities[J]．Anticancer Drugs.2009;20(10):851-855．
[7] Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al.Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008 Sep 11;359(11):1116-27.
[8] https://www.merckgroup.com/content/dam/web/corporate/non-images/press-releases/2018/nov/en/CHANGE-II-ESMOAsia-Global-Press-Release-en.pdf
[9] NCCN Guidelines Version 3.2019.Head and Neck Cancers.
[10] Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Oct 31. pii: S0140-6736(19)32591-7.
[11] Tahara M, Hong RL,Wan Ishak WZ,et al. Phase III KEYNOTE-048 study of first-line (1L) pembrolizumab (P) for recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC): Asia vs non-Asia subgroup (subgrp) analysis. Annals of Oncology. Volume 30, Issue Supplement_5, October 2019. 1136P.