醫脈通導讀
肺癌是目前全球最常見和致死率最高的惡性腫瘤。也是我國男性最常見的癌症，2018年我國約有77.4萬的新增肺癌病例，約有69萬人死於肺癌。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌中最常見的組織學類型，在肺癌病例中占比超過80%。具有侵襲性較高的特點，由於缺乏有效的早期篩查方案，導致我國68%的肺癌患者確診時已是晚期。
以鉑類為基礎的雙藥化療方案是治療晚期NSCLC的傳統標準方案，但對應的5年生存率依然很低，不足5%。抗血管生成藥物與其他NSCLC系統治療藥物（包括化療、小分子靶向治療、免疫治療）聯合應用，表現出更好的的抗腫瘤及延緩耐藥作用。抗血管生成藥物已成為晚期NSCLC患者不可或缺的治療手段之一。基於此，中國臨床腫瘤學會血管靶向治療專家委員會，非小細胞肺癌專家委員會，非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療專家組結合我國實際情況，組織專家撰寫了《晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（2019版）》，以指導我國肺癌治療相關的臨床科室合理使用抗血管生成藥物，進一步提高我國肺癌規範化診療水平。
方法學
本共識的撰寫是通過分析整理2018年9月25日之前，PubMed、EMBASE、萬方醫學資料庫和中國知網相關的系統綜述、薈萃分析和隨機對照臨床研究文獻（英文227篇，中文286篇），經46名指南撰寫專家組成員經過5輪專家組會議的討論和修改，最終確定。
本共識推薦內容參照「CSCO證據級別」（表1）。
表1 證據級別
晚期NSCLC的抗血管生成藥物的發展現狀
1.當前NSCLC的抗血管生成治療主要包括三大類：
（1）靶向VEGF-血管內皮生長因子受體（vascular endothelialgrowth factor receptor, VEGFR）的大分子單克隆抗體。
貝伐珠單抗是首個也是唯一一個被批准應用於晚期NSCLC一線治療的VEGF單克隆抗體。
雷莫蘆單克隆抗體是另一個已獲批用於局部晚期或轉移性NSCLC的藥物。
（2）靶點包括VEGFR的多靶點小分子TKI。
安羅替尼是國內目前唯一一個獲批用於晚期NSCLC治療的VEGFR-TKI類藥物。
（3）重組人血管內皮抑制素。
我國自主生產的重組人血管內皮抑制素恩度已獲批應用於肺癌臨床。
NSCLC抗血管生成藥物臨床應用推薦
1.一線治療
（1）貝伐珠單抗用於晚期NSCLC一線治療。
在驅動基因突變陰性、PS 0分-1分的晚期NSCLC患者中，推薦貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥方案作為一線治療選擇[1A]。
有EGFR敏感型突變的晚期非鱗NSCLC患者（含無症狀腦轉移患者）中，一線可選擇使用厄洛替尼聯合貝伐珠單抗[2A]。
（2）重組人血管內皮抑制素用於晚期NSCLC一線治療。
對於驅動基因突變陰性，PS 0分-1分的晚期NSCLC患者（包括鱗狀NSCLC和非鱗NSCLC），可一線使用重組人血管內皮抑制素聯合長春瑞濱和順鉑治療2個-4個周期[2B]，在可耐受的情況下，可適當延長重組人血管內皮抑制素使用時間[3類]。
（3）抗血管生成藥物聯合腫瘤免疫治療將成為未來NSCLC一線治療的新方向
（4）一線治療後的維持治療
對於驅動基因突變陰性，PS 0分-1分的晚期非鱗NSCLC患者，貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥一線治療後達到緩解或疾病穩定，推薦使用貝伐珠單抗單藥維持治療，直至患者不可耐受或出現疾病進展[1A]。如患者一線使用貝伐珠單抗+鉑類+培美曲塞方案，可選擇貝伐珠單抗聯合培美曲塞維持治療直至患者不可耐受或出現疾病進展[2A]。
2.二線治療
貝伐珠單抗聯合多西他賽作為二線或三線治療。
既往化療失敗，且未使用過貝伐珠單抗治療的晚期非鱗NSCLC患者，可選擇貝伐珠單抗聯合多西他賽用於二線及以上治療[2A]。
3.三線及以上治療
對於驅動基因突變陰性以及EGFR突變陽性的復發性晚期NSCLC（包括鱗癌和非鱗癌）患者，推薦安羅替尼作為三線及以上治療。對於存在EGFR基因突變或ALK突變陽性的患者，應在接受相應的靶向藥物治療後進展且至少接受過2種系統化療後出現進展或復發後使用安羅替尼[1A]。
特定人群的治療推薦
1.老年晚期非鱗NSCLC患者
對於晚期老年非鱗NSCLC患者，一線治療可選擇含貝伐珠單抗方案[2A]。
晚期老年NSCLC患者（年齡>70歲），三線治療可選擇安羅替尼[2A]。
2.伴腦轉移的晚期非鱗NSCLC患者
對伴腦轉移的晚期非鱗NSCLC患者，貝伐珠單抗聯合化療的療效和安全性良好，可作為一線選擇方案[1A]。
3.伴惡性胸腔積液的晚期非鱗NSCLC患者
伴有惡性胸腔積液的晚期非鱗NSCLC患者，可在全身治療的基礎上局部使用貝伐珠單抗或重組人血管內皮抑制素[2B]。
不良反應管理
1.NSCLC抗血管生成藥物臨床應用注意事項
了解用藥風險因素；
注意增加出血/咯血的風險；
三個月內出現肺出血/咯血（>1/2茶匙的鮮紅血液）的患者不應使用；
有動脈血栓栓塞史，房顫、血管支架植入術後或糖尿病的患者使用時應慎重；
有臨床重度心血管病的患者使用時應謹慎；
重大手術後至少28 d之內不應使用，需進行擇期手術的患者也應暫停使用；
貝伐珠單抗可能損害女性生育力；
婦女在採用貝伐珠單抗進行治療時停止哺乳；
2.抗血管生成藥物治療相關不良事件的臨床管理策略。
見表2。
表2 不良事件的臨床管理策略
抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者中的臨床應用總結
見表3。
表3 推薦意見匯總
總結與展望
從傳統的含鉑雙藥化療到近10年間得以應用的分子靶向治療以及近四年來逐漸興起的腫瘤免疫治療，晚期NSCLC的治療理念在不斷地發生變化。腫瘤新生血管生成與包括NSCLC在內的實體瘤的發生和進展密切相關，且貫穿腫瘤進展的全程，因此抗血管生成藥物可廣泛的使晚期NSCLC患者達到治療獲益。相比歐美人群，東亞患者可從抗血管生成藥物治療的獲益更大。3個抗血管生成藥物已在我國獲批，用於晚期NSCLC患者，這類藥物在我國肺癌臨床已實際應用了近十年，積累了豐富的經驗和真實世界數據，其療效和安全性已在中國晚期NSCLC患者中得到了強有力的證實。同時，對於抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者中的應用，還有許多問題有待進一步的研究探討，如最佳的聯合治療新方案、最佳給藥模式、確定療效生物標誌物等。
參考文獻：
中國臨床腫瘤學會血管靶向治療專家委員會，非小細胞肺癌專家委員會，非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療專家組.晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識發布（2019版）[J].中國肺癌雜誌.2019,22(7):401-412.