乳腺Paget病（PD）是一種罕見的乳腺癌類型。大多數PD患者伴有導管原位癌（DCIS）或浸潤性乳腺癌（IDC）。本研究旨在探索PD患者的臨床病理特徵和生存結局。納入了復旦大學上海癌症中心（FUSCC）406例診斷為PD伴IDC/DCIS的患者作為PD組，1218例同期診斷為單IDC/DCIS的患者作為非PD組，對這兩組的臨床病理結果進行了比較。分析了監測、流行病學和最終結果（SEER）資料庫PD和非PD患者的臨床病理特徵用於驗證。結果顯示，與非PD組相比，PD組腫瘤較大（≥2cm：43.1% vs 35.5%，P<0.001）、激素受體（HR）陰性（68.5% vs 26.6%，P<0.001）、人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性（70.7% vs 27.5%，P<0.001）以及Ki-67陽性（51.5% vs 42.5%，P<0.001）的比例顯著更高。HER-2過表達亞型在PD-IDC組中占比最高，在非PD-IDC組中占比最低（54% vs 8%，P<0.01）。此外，PD組的無病生存期（DFS）顯著短於非PD組（5年DFS：91.8% vs 97.3%，P=0.001），SEER資料庫顯示類似的趨勢。單變量和多變量Cox回歸分析表明PD是預後不良的獨立風險因素。本對照研究表明，排除年齡、HR、HER-2、腫瘤大小和淋巴結狀態後，PD組的生存期短於非PD組。PD伴IDC/DCIS與腫瘤更具侵襲性和生存結局更差相關。超過一半的PD乳腺癌為HER-2過表達亞型。PD是乳腺癌預後不良的獨立風險因素。
研究背景
乳腺癌是全球女性發病率最高的癌症。乳腺Paget病（PD）是一種罕見的乳腺癌類型，占所有乳腺癌的0.5–5%。PD的臨床特徵是乳頭和乳暈出現濕疹樣皮損，並伴有其他皮膚變化，如瘙癢、紅斑、乳頭有血性分泌物溢出、乳頭糜爛或潰瘍以及乳頭內陷。乳頭表皮惡性乳腺上皮細胞浸潤是PD的主要病理變化。
關於PD的發病機制有兩種假設。原位惡性轉化理論認為，Paget細胞是惡性細胞，獨立於任何潛在的癌前病變或癌變原位出現。嗜表皮理論認為，Paget細胞起源於潛在的導管腫瘤，沿著乳腺導管遷移至乳頭表皮。
約90%的乳腺PD患者伴有導管原位癌（DCIS）或乳腺浸潤性癌（IDC）；只有一小部分PD患者僅涉及皮膚變化。既往研究顯示，PD腫瘤雌激素受體（ER）陰性、孕激素受體（PR）陰性、人表皮生長因子受體-2（HER-2）陽性和組織學分級高的可能性更大。此外，PD伴DCIS或IDC患者生存期可能短於PD患者；而與乳腺癌相比，PD的存在可能與生存結局較差相關。
由於PD較為罕見，大多數研究納入的患者數量有限。此外，PD的潛在機制仍然存在爭議。因此，本研究納入了復旦大學上海癌症中心（FUSCC）406例診斷為PD伴IDC/DCIS的女性患者，研究PD是否影響IDC/DCS（PD-IDC/PD-DCIS）臨床病理特徵和生存結局。
研究結果
臨床病理特徵
入組了2004年1月1日至2015年12月31日期間FUSCC 406例乳腺PD患者。平均確診年齡為52.3歲，範圍為27至92歲。在這些入組的PD患者中，82%（n=333）伴有IDC，18%（n=73）伴有DCIS。表1展示了PD組和非PD組的臨床病理特徵。PD組平均年齡大於非PD組（52.3歲vs 50.5歲，P=0.004）。與非PD組相比，PD組腫瘤較大（≥2cm：43.1% vs 35.5%，P<0.001）、淋巴結轉移（39.6% vs 37.1%，P=0.043）的比例更高。此外，與非PD組相比，PD組腫瘤HR陰性（68.5% vs 26.6%，P<0.001）、HER-2陽性（70.7% vs 27.5%，P<0.001）、Ki-67陽性（51.5% vs 42.5%，P<0.001）的比例顯著更高。SEER資料庫也顯示，與非PD組相比，PD組腫瘤較大（≥2cm：49.8% vs 41.6%，P<0.001），淋巴結轉移（49.8% vs 32.9%，P<0.001），HR陰性（37.8% vs 17.0%，P<0.001）、HER-2陽性（59.2% vs 15.3%，P<0.001）的比例更高。
表1. FUSCC PD組和非PD組臨床特徵
分子亞型
比較了333例PD伴IDC患者（PD-IDC組）和1114例IDC患者（非PD-IDC組）的分子亞型。圖1展現了HER-2過表達在PD-IDC組中占比最高，在非PD-IDC組占比最低（54% vs 8%，P<0.001）。PD-IDC組TNBC和luminal乳腺癌的比例顯著較低（TNBC：PD-IDC組占4%，非PD-IDC組占17%，P<0.001；luminal A：PD-IDC組占5%，非PD-DC組占28%，P<0.001；luminal B：PD-IDC組占22%，非PD-IDC組占39%，P<0.001）。SEER資料庫結果類似。HR陰性HER-2陽性乳腺癌（HER-2過表達亞型）在PD組中的占比高於非PD組（29% vs 5%，P<0.001），而HR陰性HER-2陰性（TNBC）乳腺癌在PD組中的占比低於非PD組（6% vs 11%，P<0.001）。
圖1. FUSCC和SEER資料庫PD組和非PD組分子亞型
生存分析
所有入組患者的中位隨訪時間為72.6個月（範圍為5-189個月）。如圖2A所示，PD組的無病生存期（DFS）顯著短於非PD組（P=0.001，5年DFS：91.8% vs 97.3%）。SEER資料庫的生存分析顯示了類似的結果（圖2B）：PD組的乳腺癌特異性生存期（BCSS：確診至乳腺癌導致死亡的時間）顯著短於非PD組（P<0.001，5年BCSS: 85.1% vs 91.3%）。比較PD-FUCSS組和PD-SEER組的OS，發現PD-FUSCC組的生存狀況更好（P<0.001）。接下來，進行了亞組分析。PD-IDC組的DFS短於PD-DCIS組（P=0.039）。PD-IDC組的不同分子亞型中，TNBC患者的DFS最短，而HER-2過表達患者最長（圖3A，P=0.045）。有趣的是，只有接受靶向治療的HER-2過表達乳腺癌患者預後較好（圖3B和C）。
圖2.（A）FUSCC PD組和非PD組DFS Kaplan-Meier生存曲線；（B）SEER資料庫PD組和非PD組BSCC Kaplan-Meier生存曲線
圖3. FUSCC PD患者DFS Kaplan-Meier生存曲線，比較四種不同亞型（A）所有患者（B）2010年前抗HER-2治療不可及（C）2010後抗HER-2治療可及
預後意義
進行了單變量和多變量Cox回歸分析，探索臨床病理因素對DFS的預測作用（表2）。單變量Cox回歸分析表明，在BC患者中，年齡、HR、腫瘤大小、淋巴結狀態和PD是預後不良因素。調整混雜變量後，PD為DFS獨立風險因素（調整後HR，1.647；95% CI，1.030–2.639；P=0.037）。其他獨立風險因素有年齡（調整後HR，1.595；95% CI，1.041–2.445；P=0.032）、HR（調整後HR，0.518；95% CI，0.354–0.756；P=0.001）、腫瘤大小（調整後HR，1.275；95%CI，1.059–1.535；P=0.010）和淋巴結狀態（調整後HR：3.261；95%CI，2.226–4.776；P<0.001）。為了進一步證實PD是乳腺癌預後不良的獨立風險因素，我們通過對照排除了年齡、HR、HER-2、腫瘤大小和淋巴結狀況等變量。對照研究表明，PD組的生存狀況比非PD組差（P=0.022，圖4）。
表2. FUSCC PD組和非PD組DFS單變量和多變量Cox回歸分析
圖4. FUSCC PD組和非PD組（對照組）Kaplan-Meier生存曲線
此外，探索了乳腺PD的預後影響因素（表3）。在單變量Cox回歸分析中，HER-2陽性和淋巴結陰性與DFS較長相關。多變量Cox回歸分析顯示，PD組HER-2狀態（調整後HR，0.338；95%CI，0.185–0.618；P=0.000）和淋巴結狀態（校正後HR，2.419；95%CI：1.340–4.368；P=0.003）是獨立預後因素。
表3. FUSCC PD組DFS單變量和多變量Cox回歸分析
討 論
自19世紀發現乳腺PD以來，其發病機制一直存在爭議。目前，關於PD的起源有兩種主流假設：嗜表皮和轉化理論。最近，有研究對乳腺PD和BC對照樣本進行了全基因組測序。兩組檢測到不同的基因突變，代表獨立的致癌事件，這可能使乳腺PD與BC之間的相關性變得複雜。同時，對於BC伴PD患者，根據當前乳腺癌NCCN指南3.2018版，沒有特定的分類和明確的管理方案。目前，PD沒有特別考慮，其治療基於癌症的生物學特徵和分期以及醫生的經驗。準確客觀地分析BC伴或不伴PD的生物學特徵和臨床預後是本研究的重點。
根據本研究隊列和SEER資料庫，與非PD組相比，PD組年齡較大、腫瘤較大、淋巴結轉移的比例更高（表1）。這與Sisti等人的研究一致，表明乳腺PD通常發生於年齡較大患者。此外，結果表明，診斷為乳腺PD伴浸潤性癌的患者腫瘤預後較差，這與Wong等人的研究一致，部分原因是PD進展相對較快。Lim等人報告，PD最初被患者誤認為皮膚炎症，遭到忽視，大多數患者確診時已為晚期。本研究隊列中82.0%的PD患者伴有IDC，因此PD需要引起醫生和患者的注意，早期發現和諮詢非常重要。此外，PD組BC患者HR陰性、HER-2陽性、Ki-67陽性的比例顯著高於非PD組患者。在BC四種分子亞型中，HER-2過表達在PD-IDC組中占54%，在非PD-IDC組中占8%（P<0.001）。由於BC不同分子亞型風險因素不同，PD-IDC也有特定的風險因素，然而，目前這些因素尚不明確。
本研究隊列和SEER資料庫生存分析顯示，PD組的DFS短於非PD組（圖2A和B）。單變量和多變量Cox回歸分析表明，PD是影響DFS的獨立因素（表2）。對照組研究也證實PD是預後不良的獨立風險因素。先前的幾個系列表明PD是BC預後不良的因素，但這些先前的研究很少基於亞洲人群，或者樣本量較小。Zhou等人對85例BC伴PD中國患者和85例BC不伴PD患者進行了對照研究，發現PD組的OS和DFS較差。本隊列研究基於樣本量較大的中國隊列，可能更能反映亞洲PD患者的臨床特徵。此外，我們觀察到，本研究隊列的OS優於SEER患者，這可能是由於不同種族的PD腫瘤特徵不同。
值得注意的是，超過一半的PD乳腺癌為HER-2過表達亞型。此外，PD組中高達70.7%的患者HER-2陽性。這與Wachter等人的研究一致，引起了我們的注意。PD組的單變量和多變量Cox回歸分析顯示，HER-2狀態是一個重要的預後影響因素。另外，本研究表明，在平衡HER-2狀態後，PD是預後不良的獨立風險因素。PD組生存狀況較差似乎是由PD的固有特徵而非HER-2狀態造成的。為什麼HER-2過表達亞型在PD組中占如此高的比例，需要進一步研究來解釋。
很少有關於乳腺PD分子亞型和預後相關性以及抗Her-2治療的研究。本研究探索了PD四種不同分子亞型的預後，發現在PD-IDC組中，TNBC患者DFS最短，而HER-2過表達患者最長（圖3A，P=0.045）。考慮到抗HER-2治療，我們根據是否接受過靶向治療將PD-IDC組分為兩組。有趣的是，只有接受靶向治療的HER-2過表達乳腺癌患者預後較好。這一結果表明，HER-2過表達的BC伴PD患者可能獲益於針對HER-2的靶向治療。2010年後，有研究進行了SEER資料庫Her-2狀態分析，但存在局限性，結論與本研究有所不同。
本研究存在一些局限。考慮到Her-2狀態，本研究納入了2004年至2015年間確診的患者，而SEER資料庫是在2010年之後構建的。不同的時間點可能會影響結果。
本研究可能使人們對BC與PD有更深入的了解。超過一半的PD乳腺癌為HER-2過表達亞型。此外，PD伴IDC/DCIS與腫瘤更具侵襲性和生存結局更差相關。本研究結果可以為PD患者的早期發現、治療干預和預後提供信息。不過，需要樣本量大的前瞻性臨床研究來支持這些發現。
參考文獻：
Han BY, Xu XL, Zhu XZ, Han XC, Hu X, Ling H. Clinicopathological Characteristics and Survival Outcomes of Mammary Paget's Disease: A Retrospective Study Based on a Chinese Population. Cancer Manag Res. 2022 Jan 18;14:237-247. doi: 10.2147/CMAR.S338788. PMID: 35125891; PMCID: PMC8807864.