乳腺癌合併非霍奇金淋巴瘤是一種罕見的疾病，診斷和治療都存在挑戰。濾泡性淋巴瘤（FL）合併三陰性乳腺癌（TNBC）既往未見報道。一名46歲女性，因右側乳腺腫物快速進展入院，既往患有未經治療的晚期高腫瘤負荷FL。超聲檢查顯示右側乳腺有一8.3×3.6×4.1cm蕈樣腫塊，雙側腋窩淋巴結（LN）腫大。PET-CT示右側乳腺腫塊、膈肌兩側淋巴結、脾腫大、骨髓18F-FDG活性增高。右側乳腺腫塊活檢顯示TNBC。患者接受R-CHOP方案新輔助治療，達到乳腺腫瘤部分緩解。然而，TNBC在3個周期的R-CHOP治療後出現進展。根據對乳腺腫塊進行的二代測序（NGS）檢測顯示同源重組修復（HRR）缺陷（HRD）評分為72分，研究者將新輔助治療方案改為利妥昔單抗（rituximab）加白蛋白結合型紫杉醇和順鉑（R-TP），結果腫瘤顯著消退。患者隨後接受了右側乳房切除術和腋窩淋巴結清掃術。患者術後定期監測，並接受R-TP和放療輔助治療。
FL合併HRD陽性TNBC，給診斷和治療帶來挑戰。基於多學科團隊（MDT）討論和NGS檢測結果的新輔助治療策略保證了本例患者的良好結果。
研究背景
癌症倖存者罹患第二原發惡性腫瘤的風險增加。多原發惡性腫瘤（MPMs）占癌症病例的0.4-18.4%。然而，乳腺癌（BC）和濾泡性淋巴瘤（FL）異時或同時出現的情況罕見。目前尚不清楚這兩種腫瘤是否通過相互促進的機制發生，並且對於BC合併FL患者的治療缺乏共識，因為每種疾病的不同階段預示著不同的預後，需要完全不同的治療。治療決策應由多學科團隊（MDT）在嚴格權衡兩種惡性腫瘤的個體預後後，達成雙贏的局面。
TNBC占BCs的10%-15%，是最具侵襲性的亞型，預後極差。目前，無遠處轉移的TNBC的治療方式包括手術、化療和放射治療。新輔助化療適用於局部晚期（T1c或以上）或有限臨床淋巴結陽性的TNBC患者，目的是降低疾病分期，並評估全身性治療的效果。研究證明，在傳統新輔助治療方案的基礎上加用鉑類藥物能夠進一步改善TNBC患者的緩解情況並延長生存期，尤其是在HRD陽性的患者中。
本文報道了首例TNBC合併高腫瘤負荷FL並採用新輔助靶向治療聯合化療成功治療的病例，並對相關文獻進行綜述。
病 例
一名46歲女性於2022年1月因右側可觸及乳腺腫塊到本診所就診。超聲檢查示右側乳腺11點鐘位置有一2.3 cm×1.7cm×1.3cm低回聲腫塊，BI-RADS分級4a級。雙側腋窩多發腫大淋巴結（LNs）。患者既往病史為低級別FL，需觀察等待（圖1）。2020年12月定期健康體檢發現腹膜後腫塊，活檢提示1-2級FL。免疫組織化學（IHC）顯示CD21（FDC）、CD20、CD23、CD10、BCL-2和BCL-6表達陽性，cyclin D1表達陰性。Ki-67陽性指數為20%。PET-CT示腹膜後淋巴結明顯攝取（SUVmax 7.6），攝取面積為4.1×2.9cm。雙側腋窩、左側胸骨旁、椎旁、腹腔內、盆腔內和雙側腹股溝淋巴結也有18F-FDG的攝取。在血液科醫生的密切監測下，患者在一年多的時間裡一直保持著良好的體能狀態並且沒有任何症狀。
圖1
醫師立即建議患者接受開放活檢或穿刺活檢，以確定右側乳腺腫塊的性質。但由於個人原因，患者拒絕了。2022年10月，患者因右乳大腫塊伴皮膚受累就診。自2022年8月以來，患者還出現反覆發熱伴頭痛、寒戰和關節痛，隨後出現呼吸急促和右側乳腺腫塊快速進展。超聲檢查示右側乳腺8.3×3.6×4.1cm腫物，雙側腋窩三級淋巴結腫大。全身PET-CT示右側乳腺高代謝腫塊，膈肌兩側淋巴結高代謝。研究者還在腫大的脾臟和骨髓中檢測到18F-FDG活性增加（圖2A）。然後對右側乳腺腫塊進行活檢，病理學檢查顯示未發現特殊類型，組織學3級TNBC，Ki-67指數為70%（圖3A-D）。血常規示白細胞（WBC 114.28×109/L）和淋巴細胞計數（LY 106.73×109/L）明顯偏高，血紅蛋白（HGB 97g/L）偏低，乳酸脫氫酶（LDH 443U/L）升高。還檢測到異常的血清腫瘤標誌物，包括CA19-9為189.2 U/mL，CA125為938.0 U/mL，CA15-3為183.5 U/mL。骨髓穿刺和活檢證實了FL的骨髓浸潤（圖3K和L）。因此，研究者確認了FLIPI評分為4分的IV期FL和局部晚期TNBC，並且這兩者均適合接受全身性治療。
圖2
圖3
患者隨後接受了R-CHOP（利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼、多柔比星和潑尼松）新輔助治療。2個周期R-CHOP治療後，CT檢查顯示右側乳腺腫塊由8.5× 6.7cm減小至4.9×5.6cm（圖4A、B、E、F），根據實體瘤療效評價標準（RECIST）1.1版顯示部分緩解（PR）。WBC、LY和LDH降至正常範圍。CA15-3降至99.3 U/mL。然而，完成第三個周期R-CHOP後，右側乳腺腫塊迅速增大（圖4C和G）。對乳腺腫瘤樣本進行的NGS顯示HRD評分為72分，並且ARID1A、FBXW7、SLX4和TP53基因有致病性突變。根據NGS結果，新輔助治療方案改為R-TP（利妥昔單抗、白蛋白結合型紫杉醇和順鉑）。患者對R-TP方案反應良好，腫瘤迅速縮小，從7.4×8.7cm降至3.9×3.7cm（圖4D和H）。經過3個周期的R-TP方案治療後，CA15-3降至51.8 U/mL。再次行PET-CT檢查，顯示膈肌兩側高代謝淋巴結體積縮小，18F-FDG攝取減低，還檢測到脾臟的體積顯著縮小和18F-FDG攝取顯著降低（圖2B）。
圖4
患者隨後行右側乳腺癌改良根治術及右側腋窩淋巴結清掃術。右腋窩淋巴結病理檢查顯示TNBC淋巴結轉移（1/50）和FL浸潤（49/50）（圖3E-J）。TNBC病理分期為T3N1M0、IIIA期。術後患者繼續接受3個周期的R-TP方案治療，並接受乳腺癌輔助放療。
討 論
霍奇金淋巴瘤治療後發生乳腺癌已是公認的事實，尤其是在接受過放化療的女性患者中。然而，乳腺癌和NHL並存的情況罕見，這使得臨床診斷和治療相當具有挑戰性。包括本例在內，文獻共報道了17例BC合併FL。報告數據的摘要列於表1中。在本例中，患者被診斷為未接受治療的IV期FL和HRD陽性局部晚期TNBC的雙重表現。值得注意的是，該病例是唯一一個在BC之前檢出FL的病例，也是唯一一個FL合併TNBC的病例。
表1
根據本例，尚不清楚TNBC與FL之間是否存在直接關係。理論上，共存的淋巴瘤可能通過削弱免疫系統，使免疫細胞介導的抗腫瘤通路失效，從而引發繼發性癌症的發展。鑒於FL首先發生，並且在檢出TNBC之前未接受過治療，因此之前的淋巴瘤可能是共存BC的一個原因。然而，需要進一步的證據來闡明潛在的機制。
TNBC合併FL的診斷面臨挑戰。淋巴結腫大是淋巴瘤的常見表現。然而，乳腺癌除了原髮乳腺腫塊外，也可能出現腋窩淋巴結腫大。在這種情況下，體格檢查和影像學檢查（包括US和PET-CT）不能鑑別淋巴結腫大的起源。腋窩淋巴結穿刺活檢或切除活檢，再進行組織學和免疫組織化學染色是評估腋窩淋巴結的準確方法。根據文獻綜述，在報道的病例中，大多數FL是通過腋窩淋巴結切除活檢診斷的（表1）。在本病例中，還進行了腋窩淋巴結清掃和IHC染色，以對FL和TNBC進行準確分期。此外，對腫瘤患者進行定期隨訪和系統檢查，以提高共存惡性腫瘤的檢出率。
之前報道的大多數BCs術後接受輔助治療，早期FLs僅接受隨訪（表1），而本病例的兩種惡性腫瘤均迅速進展，急需全身治療。當務之急是儘快穩定皮膚受累的大TNBC和骨髓受累的播散性FL，同時在全身治療的同時尋求乳房切除的機會。R-CHOP是FL的標準一線治療方案，由於該方案中的多柔比星+環磷醯胺聯合治療可能對初治TNBC也有效，因此R-CHOP經MDT討論後作為一線治療方案。雖然研究者最初的假設已得到驗證，但原發性BC對該方案表現出早期耐藥。NGS檢測發現FBXW7基因無義突變可能是耐藥的機制。通過引入終止密碼子，該突變會導致蛋白的早期截短，FBXW7的缺失已被證明會降低腫瘤細胞對多柔比星的敏感性。
NGS基因分型還提供了基因組變異的信息，可指導精準醫療。本例將新輔助治療方案轉換為白蛋白結合型紫杉醇和鉑類藥物，不僅是基於鉑類藥物的加入可能會擴大新輔助治療在三陰性乳腺癌中的療效，同時也是基於高HRD評分和多個HRR基因（ARID1A和SLX4）突變的NGS結果，提示DNA雙鏈斷裂修復缺陷和腫瘤細胞對鉑類藥物的敏感性。此外，PARP抑制劑已被證明能夠為攜帶BRCA以外HRR突變的BC患者帶來臨床獲益。由於較高的腫瘤突變負荷，HRD陽性TNBC對免疫檢查點阻斷（ICB）也敏感，FL也是如此。在任何一種惡性腫瘤進展後，均可將ICB聯合PARP抑制劑視為挽救性治療。該病例的最大挑戰是制定一個有充分依據的治療策略，而不是遵循常規。
據研究者所知，這是第一例局部晚期TNBC合併晚期FL的病例。本文結合相關文獻討論了其治療。在MDT討論和NGS的基礎上果斷實施和修改新輔助治療方案，保證了該病例的良好結果。
參考文獻：
Zhu, Zhou et al. 「Successful Treatment of Concurrent Follicular Lymphoma and Triple-Negative Breast Cancer Using Rituximab Plus Nab-Paclitaxel and Cisplatin: A Case Report and Literature Review.」 OncoTargets and therapy vol. 16 905-911. 1 Nov. 2023, doi:10.2147/OTT.S430273