科學家揭示腫瘤免疫逃逸新機制，為腫瘤免疫治療注入新動力

近日，相關論文以《一種用於癌症免疫逃避的膜相關的 MHC-I 抑制軸》（A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion）為題發表在 Cell[1]。

紐約大學格羅斯曼醫學院講師陳旭峰和博士後研究員魯嶠為論文的共同第一作者，王俊教授及安尼斯·艾凡提斯（Iannis Aifantis）教授為論文共同通訊作者。

為癌症免疫治療提供新方案

免疫治療被 Science 雜誌評選為「2013 年度十大科學突破」之一。腫瘤免疫是通過調節免疫系統來消滅腫瘤，改變了人類免疫治療的格局。該領域經過 100 年的發展，已經相對成熟。目前，以 PD-1 免疫檢查點抗體阻斷為代表的腫瘤免疫的方法，已經夠能夠治療很多患者。

但問題在於，目前 PD-1 抗體僅對 20-30% 的病人有效。那麼，是否有可能通過腫瘤免疫手段，讓其他類似 PD-1 控制 T 細胞活化的細胞，實現 T 細胞功能減弱呢？

T 細胞有兩個信號，一個是抗原信號，T 細胞可以通過特殊的受體，來識別抗原產生反應；另一個則是輔助抗原信號的 T 細胞調節信號。因此，腫瘤和 T 細胞如何互相精準識別抗原是關鍵所在。

在以往文獻報道中，很多人認為促進 MHC-I 升高或者功能的關鍵基因功能喪失，可解釋部分腫瘤 MHC-I 下調的現象。但是，這種機制往往不是很常見。因此，王俊 推測應該有其他更普遍的機制被腫瘤利用來調節 MHC-I。他注意到一個問題，病毒有很多有效的機制來自病毒本身，並能夠直接抑制抗原遞增。

既然病毒有效，腫瘤和病毒又如此類似，是不是也有同樣的可能性？

圖丨STW 軸的作用原理（來源：Cell）

帶著這樣的思考，該研究成為王俊在紐約大學成立課題組之後的第一個課題。研究人員在得到大量候選基因後，經過反覆在人類和小鼠急性髓系白血病中進行篩選，最終找到了第一個基因 SUSD6，「老鼠」終於露出了一截尾巴。

「我們發現，將 SUSD6 敲掉後腫瘤抗原呈遞增，然後很容易被 T 細胞消滅。」他表示，「實際上，我在耶魯大學做博後研究時，曾研究及克隆過 SUSD6，所以對它很熟悉。但我此前並不知道它有這樣的功能，這是一件非常有趣的事情。」

發現了一種新現象，如果在此時將論文投稿出去或許可行，但他並沒有止步於此，而是與合作者通過深入探索基因之間的關係，試圖揭示現象背後的機制。直到讀到英國帝國理工學院團隊的一篇論文，像是為棘手的問題「照亮」了方向。接著，他們順著這一線索聯繫上了 TMEM127 和 WWP2 兩個基因。

作為驗證，研究人員在腫瘤資料庫中找到這幾個分子的表達相關性，成功驗證了提出的假說：這些分子和 MHC-I 形成多分子的復合體，參與 MHC-I 在膜上的調節和降解。王俊指出，「我們提出問題的角度很特別，因為病毒上有膜蛋白參與 MHC-I 的調節，而 MHC-I 本身是膜蛋白，我要找的也是膜蛋白，這個角度此前是沒有人想過的。」

圖丨泛人類白細胞抗原和體內 CRISPR 篩選的整合可識別功能性 MHC-I 抑制劑（來源：Cell）

雖然在這篇論文發表之前，也有相關文獻介紹過 MHC-I 的調節，但是，那些機制很多時候都不是與 MHC-I 直接作用而來。王俊與合作者希望找到最直接的機制，特別是與腫瘤、MHC-I、膜蛋白直接相關的作用機制。

最終，他們找到了這種普適的機制，無論腫瘤還是免疫系統都有這樣的結構，還得到了審稿人的充分肯定。其評價稱，總體來說，關於 SUSD6、TEMEM127 和 WWP2 參與控制細胞中 MHC-I 調節的數據是強有力以及充分的。

現在，免疫治療發展「遇冷」，該研究無疑為探索該領域增加了信心。「雖然很多科學家認為已解決了領域中的不少問題，但當我們真正去認真思考時，還是會發現不少關鍵機制相當不清楚。」王俊說。

另外，很多研究方向是觸類旁通的。「貓鼠遊戲」在不同的領域，上演著各自的戰鬥。例如，病毒、細菌和腫瘤往往都有一些相似的調節機制。因此，其分子機制之間的互相聯繫也值得探索。

王俊以其研究的分子為例，說道：「研究的應用關鍵取決於分子本身在疾病中的可能性，通過揭示關鍵機制去尋找最有可能的應用。應用領域可以是腫瘤、病毒、細菌免疫，甚至是通過神經免疫治療阿爾茲海默病等。只有對這些分子的基礎生物學了解透徹，才能合理地設計疾病治療的策略。」

默默紮根，延出枝脈，看到「可預見的未來」

收穫重要科研成果的背後與王俊的成長經歷密不可分。他生長於四川的一個鄉村教師家庭，父母為他營造出一種自由、寬鬆的學習環境。

另一方面，山腳下的梯田水凼、蟲魚鳥獸，讓他從小熱衷於探索大自然，並對科幻小說和科普類讀物產生了濃厚的興趣。曾想過做物理學家及科幻作家的他，機緣巧合下在南京工業大學開始學習偏下游產業的生物化工專業。然而，基於對探索性研究的興趣，他果斷轉向了更偏基礎生物醫學的科研之路。

2004 年，王俊進入中國科學院生物物理研究所攻讀免疫學博士學位，當時，中國的科研界正處於「百廢待興」時期。也正是在這不久前，現美國國家科學院院士，耶魯大學陳列平教授首次克隆 PD-1 配體 PD-L1（B7-H1）（1999 年），並開創性地發現了其在腫瘤微環境免疫逃逸中的重要作用（2002 年）。

在這樣的背景下，王俊也攢著一股勁想在科研上有所建樹，研究什麼方向好呢？「我在一次學術報告中有幸認識到陳老師，並加入他的課題組，開始了探索之路。那時腫瘤免疫的前景還很不明朗，一切都是未知數，也很少有人相信 PD-1 可以在腫瘤治療領域獲得成功。」他回憶道。

然而，故事在幾年後發生了巨大的變化。2009 年初，王俊加入陳教授在美國約翰·霍普金斯大學醫學院的實驗室。也正在這時，anti-PD-1 抗體在臨床上取得了突破性成果。在此刻回到國內，引領中國 PD-1 藥物開發或許是個不錯的選擇。但他認為，「這不是我的終點，我一定要做新機制，並提出這個領域潛在的關鍵問題。」

於是，他跟隨陳列平教授，從霍普金斯來到耶魯大學免疫生物學系，繼續博士後研究工作。他從頭探索並陸續開發出多個創新靶點，例如 Siglec-15、FGL1/LAG-3 等。「陳老師團隊以及耶魯提供的平台和資源，讓我非常有幸地見證了自己發現、參與開發的靶點 Siglec-15 單克隆抗體（NC318），並被應用於臨床，基於這個項目建立的NextCure 公司也於 2019 年在納斯達克上市。」王俊說。

圖丨做科研之外，王俊最喜歡的項目是戶外運動，比如釣魚（來源：王俊）

在接觸新靶點發現、生物學探索以及臨床轉化等相關課題後，王俊開始問自己，能不能在免疫治療領域找到一個全新的方向？於是，在結束博士後研究後，他加入紐約大學成立自己的實驗室，做有特色的、創新的課題是他始終堅持的方向。

在王俊看來，做研究要像栽培大樹一樣，將其紮根，做深、做透徹，不僅要有耐心地讓它生長，還要創造機會讓其開花和結果。因此接下來，他與課題組還將繼續在分子、細胞、組織的層面，繼續探索疾病和治療相關的關鍵機制。

「Do not go where the path may lead, go where there is no road and leave a trail.（不要走別人走過的老路，要穿越荊棘，給後來的人開拓一條新路。）」王俊一直把愛默生的這句話當作座右銘。成為博士生導師後，他也始終堅持虛心的心態，並堅信「三人行必有我師」以及因材施教，在與學生們的一次次討論中總能有新收穫。

王俊認為，未來，絕大部分人類疾病都能夠通過免疫治療來解決。他曾向 Nature 的 Futures 欄目投稿過一篇科幻小說《愛麗絲的短暫假期》，或許我們可以從中看到一個「可預見的未來」。

海洋探險家愛麗絲因去馬里亞納海溝探險受到輻射而患皮膚癌，於是，她去醫院接受腫瘤治療。通過智能手環和 AI 智能醫生的遠程調控，實現了其自身免疫細胞在不同的場景下釋放不同的藥物組合，且沒有副作用。一個月後，她的腫瘤已經完全痊癒了。

正如這篇小說中 AI 智能醫生所描述的那樣：「在這個癌症治癒率很高的時代，我並沒有很多患者需要去看。」科幻小說中的情景是發生在 2030 年，那麼現實中呢？讓我們拭目以待。

參考資料：

1.Chen，X.,et al.A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion.Cell(2023). https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.07.016