有些類風濕關節炎（RA）的患者在服用甲氨蝶呤片（即MTX）前，看了藥品說明書後往往會產生疑問：自己明明是類風濕關節炎，醫生為什麼會開具抗腫瘤的藥物給我呢？是不是開錯了呢？
甲氨蝶呤
如果將這一問題去詢問距今75年前將甲氨蝶呤開發出來並用於抗腫瘤治療的美國病理學Farber教授，他可能也會感到非常吃驚，但目前甲氨蝶呤確實是更多地被運用在風濕病的治療領域。這一老藥新用的方法在臨床上也並不罕見，例如米諾地爾就是為治療高血壓而研發的藥物，但目前主要用於脫髮的防治。
事實上，在Farber教授意外地發現了甲氨蝶呤後的75年，該藥仍然是許多疾病治療的重要選擇，例如各種血液腫瘤和實體腫瘤、風濕病、皮膚病等，「明星」藥物當之無愧。這其中，目前的臨床指南推薦甲氨蝶呤作為類風濕性關節炎的第一治療選擇。
甲氨蝶呤的前世今生
追溯歷史，早在1945年，美國生化學家Subbarow教授已經能合成各種形式的葉酸，並從肝臟的提取物中分離出一種「葉酸衍生物」，還發現將該種「葉酸衍生物」給予實驗室的腫瘤小鼠後，腫瘤會逐漸消退。但研究人員並沒有馬上意識到他們給老鼠的製劑中含有一種略有不同的化合物，事實上這種化合物是葉酸的拮抗劑，會導致腫瘤細胞葉酸缺乏而破壞其DNA合成，導致腫瘤消退，即該物質可通過拮抗葉酸代謝而抑制腫瘤細胞的生長
Farber教授和他的同事組織了對晚期癌症和白血病患者的臨床試驗，希望能治癒他們，但結果卻是毀滅性的。但科學家們並沒有被挫折所擊敗，他們更加努力，始終堅信競爭性剝奪腫瘤細胞的葉酸可以阻止腫瘤生長。
之後，Subbarow教授的團隊又成功地合成了兩個重要的藥物分子，即氨基蝶呤和氨甲蝶呤來競爭性抑制腫瘤細胞的葉酸合成。Farber教授就用這兩個化合物成功地治療了兒童白血病，並在1948年發表了具有里程碑意義的學術論文。後期發現，氨基蝶呤分子不穩定，合成難度大，而相對穩定的甲氨蝶呤則成為了臨床更為常用的藥物，它被重新命名為：甲氨蝶呤。
甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎的第一篇報道出現在1951年，當時美國醫生Gubner教授等人發現該藥具有抗炎和抗增殖的作用，但86%接受甲氨蝶呤治療的類風濕性關節炎患者在停藥後出現復發，目前看來主要是與治療劑量和個體差異有關係。
美國科學家Hoffmeister教授則是使用低劑量甲氨蝶呤的先驅者。他在1972年發表摘要介紹了29例類風濕關節炎患者，每周給予10～15mg LD-甲氨蝶呤，效果顯著。之後的1983年，Hoffmeister教授又發表論文，講述了78名類風濕關節炎患者用15 mg/周的劑量肌肉注射LD-甲氨蝶呤的治療經驗。不過當時的人們普遍質疑：「為什麼要用這樣一種有毒的抗癌藥物來治療類風濕關節炎這一良性疾病?」。儘管如此，鑒於其可靠的療效，1986年甲氨蝶呤還是被美國食品和藥物管理局(FDA)批准用於治療類風濕性關節炎。
甲氨蝶呤的治療劑量
雖然目前甲氨蝶呤的作用機制尚未完全搞清楚，但可以確定的是在一般情況下，低劑量（毫克級）的甲氨蝶呤適用於自身免疫性和炎性疾病，而高劑量（克級）的甲氨蝶呤則常用來治療各種腫瘤。
2018年中國類風濕關節炎（RA）診療指南推薦首選甲氨蝶呤是單用及聯合治療的「錨定」藥物。治療的口服劑量通常為7.5～20mg/周，可根據患者的治療情況和不良反應情況來進行劑量調整，最大劑量可達25～30mg/周。在使用甲氨蝶呤治療時，建議每周補充葉酸5mg，從而儘可能減少胃腸道的不良反應，一般在服用甲氨蝶呤24小時後再補充葉酸。
甲氨蝶呤的不良反應
那既然甲氨蝶呤最初是用於抗腫瘤治療，是不是毒性非常大，不能長期使用呢？確實，甲氨蝶呤引起的不良反應涉及到多個系統，如肝腎損傷、脫髮、口腔潰瘍、白細胞減少等。事實上，對於甲氨蝶呤不良反應的擔憂也實實在在地限制到了其使用。在國外甲氨蝶呤治療RA的平均使用率為83%，而我國僅為55.9%。
但有研究表明，在國人使用甲氨蝶呤治療RA的過程中，小劑量的甲氨蝶呤具有良好的長期耐受性，不良反應中胃腸道的反應發生率相對最高，主要表現為噁心、嘔吐，但大多數的患者能夠耐受。其次是肝功能損傷，甲氨蝶呤的肝毒性較為令人擔憂，引起的停藥率也最高，但就目前的情況來看在正常劑量和療程下，該不良反應還是少見、輕微、可控的。
另外，通常認為大劑量的甲氨蝶呤具有腎毒性，而小劑量甲氨蝶呤一般不具有腎毒性，但有研究表明當甲氨蝶呤＞12mg/周時，患者的腎小球濾過率會下降。此外由於甲氨蝶呤主要以原型的方式經腎臟消除，腎功能嚴重受損的患者使用甲氨蝶呤時可能存在蓄積的問題。血液系統方面，患者出現血小板減少的不良反應較為少見，出現嚴重的骨髓抑制而導致停藥的情況也很少見，僅約12%的患者應用甲氨蝶呤後可出現輕度的白細胞或血小板下降，但為可逆反應，即停藥後可以逐漸緩解。
科學、合理的的做法是：在使用甲氨蝶呤治療前應當進行血常規、肝腎功能、B肝病毒及肺部影像學檢查，治療開始後定期檢查血常規、肝腎功能，儘可能避免不良反應的發生和發展。
此外，甲氨蝶呤具有明確的致畸性，對於備孕的男女雙方，在受孕前至少3個月均需停用甲氨蝶呤。妊娠期、哺乳期婦女應避免使用甲氨蝶呤。
甲氨蝶呤的起效療程
值得注意的是，甲氨蝶呤在治療RA時需要服用一段時間才能起效，也就是說並不是立即出現療效的，存在不應期。指南一般建議至少使用甲氨蝶呤3個月以上無效時再考慮聯合其他藥物或者更換藥物。經典巨著《凱利風濕病學》指出，規律使用甲氨蝶呤6個月可達到最大療效，而3個月時可預測其是否有效。
綜上：甲氨蝶呤無疑是人類歷史上的「明星」老藥之一，但它的適應症與最初的臨床意圖已經大相逕庭。雖然甲氨蝶呤最初是作為抗癌藥物被開發的，但已是目前治療類風濕性關節炎、青少年特發性關節炎、銀屑病的一線藥物。
此外：因其有效的抗炎和免疫調節活性和可控的不良反應，在炎性腸病、多發性硬化症、血管炎、系統性紅斑狼瘡等結締組織疾病和移植中都有所應用。近幾年來，科學家們對於甲氨蝶呤在治療病毒介導的關節炎方面的研究也有很大進展。
作者：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 石浩強