2023 年 8 月 11 日，FDA（美國食品藥品監督管理局）批准強生Akeega（尼拉帕利+醋酸阿比特龍）上市，聯合潑尼松或潑尼松龍一線治療BRCA突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。這是FDA批准的首個也是目前唯一用於該適應證的復方片劑。
FDA批准尼拉帕利和醋酸阿比特龍聯合潑尼松用於BRCA突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌
相關背景
前列腺癌
前列腺癌是男性第二常見的癌症，也是全球男性癌症死亡的第五大原因。2020 年前列腺癌發病率為 140 萬，死亡人數為 37.5 萬人。據估計，2023年美國將有 288,300 例新發病例和 34,700 例死亡病例。
前列腺癌的發展通常由名為雄激素的男性性激素驅動，包括睪酮。在mCRPC患者中，通常使用雄激素剝奪療法來阻斷男性性激素的作用，但前列腺癌仍會生長並擴散到身體的其他部位。大約 10-20% 的晚期前列腺癌男性會在五年內發展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少有 84% 的男性在CRPC診斷時會有轉移。在CRPC診斷時沒有轉移的患者中，33% 可能在兩年內發生轉移。大約 10%-15% 的mCRPC患者攜帶BRCA1/2基因突變。
臨床試驗中，轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）接受一線治療後的中位總生存期（OS）約為 3 年；真實世界中，僅半數患者能接受療效較好的一線治療，中位OS不到 2 年。mCRPC患者生存結局的改善仍是未被滿足的臨床需求。
Akeega
Akeega是一種復方片劑，由尼拉帕利（niraparib，Zejula）和醋酸阿比特龍（abiraterone acetate，Zytiga）組合而成。尼拉帕利是一種PARP抑制劑，通過抑制PARP酶的活性，使PARP-DNA復合物的形成增加，導致DNA損傷、凋亡和細胞死亡。醋酸阿比特龍是一種CYP17抑制劑，常聯合潑尼松用於既往接受多西他賽治療的轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。2023 年 4 月 21 日，強生旗下楊森製藥宣布AKEEGA獲EMA上市許可，這是該藥物在全球範圍內的首次獲批。
AKEEGA獲EMA批准用於治療具有BRCA1/2突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年患者
獲批依據
此次獲FDA批準是基於III期MAGNITUDE研究的結果。MAGNITUDE是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在評估尼拉帕利聯合醋酸阿比特龍和潑尼松（AAP）對比安慰劑聯合AAP一線治療攜帶同源重組修復（HRR）基因突變的mCRPC患者的療效和安全性。
研究設計
MAGNITUDE研究是一項隨機雙盲研究，納入 423 例符合條件的HRR基因突變患者，其中 212 例接受尼拉帕利治療，211 例接受安慰劑治療。治療包括每日 200 mg尼拉帕利+每日 1 g標準阿比特龍+每日 10 mg潑尼松，或每日 200 mg安慰劑+每日 1 g標準阿比特龍+每日 10 mg潑尼松。
MAGNITUDE研究設計
尼拉帕利組和安慰劑組患者的中位年齡均為 69 歲。兩組中的大多數患者都有BRCA1/2變異（53.3% vs 53.1%）和骨轉移（86.3% vs 80.6%）。此外，少數患者之前接受過紫杉烷類化療（19.3% vs 20.9%）或阿比特龍治療（23.6% vs 22.7%）。尼拉帕利組出現內臟轉移的患者比例（24.1%）略高於安慰劑組（18.5%）。研究的主要終點是rPFS（影像學無進展生存期）。
MAGNITUDE研究基線數據
研究結果
在BRCA突變亞組中，尼拉帕利和安慰劑的rPFS分別為 16.6 個月和 10.9 個月，有顯著的統計學改善（HR 0.53；95% CI 0.36，0.79；p = 0.0014）。在BRCA突變亞組的探索性分析中，尼拉帕利和安慰劑的OS分別為 30.4 個月和 28.6 個月。
BRCA亞組的療效數據（rPFS）
BRCA亞組的OS曲線
安全性數據
最常見的不良反應（≥20%），包括實驗室異常，血紅蛋白減少、淋巴細胞減少、白細胞減少、肌肉骨骼疼痛、疲勞、血小板減少、鹼性磷酸酶（ALP）增加、便秘、高血壓、噁心、中性粒細胞減少、肌酐升高，血鉀升高，血鉀減少，AST升高。總體而言，該組合的安全性與每種藥物單獨使用的安全性一致。
更多有關MAGNITUDE研究信息可關注往期推文：【專家訪談】MAGNITUDE研究更新數據支持尼拉帕利聯合治療HRR基因變異的mCRPC；尼拉帕利聯合阿比特龍/潑尼松為HRR基因變異的mCRPC患者帶來rPFS獲益
其它PRAP抑制劑聯合治療mCRPC方案
除了Akeega外，FDA於 2023 年 5 月 31 日批准奧拉帕利聯合阿比特龍和潑尼松用於致病或疑似致病BRCA突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者的一線治療。
FDA批准奧拉帕利聯合阿比特龍和潑尼松或潑尼松龍用於致病或疑似致病BRCA突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者的治療
2023 年 6 月 20 日，FDA批准他拉唑帕利聯合恩扎盧胺用於HRR（同源重組修復）基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。他拉唑帕利是首個也是目前唯一聯合恩扎盧胺一線治療HRR基因突變的轉移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者的PARP抑制劑。
FDA批准他拉唑帕利聯合恩雜魯胺用於HRR突變轉移性去勢抵抗性前列腺癌
參考文獻：
[1]FDA approves niraparib and abiraterone acetate plus prednisone for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-niraparib-and-abiraterone-acetate-plus-prednisone-brca-mutated-metastatic-castration
[2]Li J, Zhao J, Cao B, et al. A phase I/II study of first-in-human trial of JAB-21822 (KRAS G12C inhibitor) in advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):3089. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.3089
[3]楊森官網