秦國兼并天下後，派遣蒙恬率領三十萬大軍，向北驅逐匈奴，收取黃河以南的土地，構築長城，利用地形，設置要塞，西起臨洮，東至遼東，綿延一萬餘里。蒙恬有十餘年，駐守在上郡，威震匈奴，秦始皇非常尊寵蒙氏，信任誇獎蒙恬的才幹，並且親近蒙毅。蒙毅蒙恬兄弟二人一文一武，蒙恬管軍事在外統兵，蒙毅掌朝政在內輔佐秦始皇，官拜上卿。蒙毅深受秦始皇親近，外出陪秦始皇同乘一車，居內則侍從秦始皇左右。
在秦始皇統一中國時，蒙毅的祖父蒙驁、父親蒙武，都是秦國著名的將領，為秦國攻城略地，出生入死，奪得了幾十座城池，蒙毅的祖先是齊國人，他的祖父蒙驁，從齊國西入秦國侍奉秦昭襄王，官至上卿。蒙毅的父親蒙武，在秦始皇二十三年擔任秦國的副將，與王翦攻打楚國，大敗楚兵，殺死楚將項燕。
可以說在秦國鮮有比蒙氏家族還要顯耀的家族，但是大家更多熟悉的是蒙恬，為秦始皇修建了萬里長城，但是對於蒙毅卻不是很熟悉，甚至可能認為他是虛構出來的人物，這就大錯特錯，蒙氏一家三代人都是秦國著名的將領，為秦始皇統一中國，立下了汗馬功勞。
只不過他們兄弟兩人所在位置不同，蒙恬做了將軍，深受始皇的推崇和信任。蒙毅在內為始皇出謀劃策，被譽為忠信大臣。蒙毅雖然沒有像哥哥一樣經常上陣殺敵、叱吒風雲，成為一個百戰百勝的勇猛將軍，但是他的光明磊落、忠肝義膽，給人留下了一個正直的印象，他是一個名副其實的愛國志士。
而他的地位甚至比哥哥蒙恬還要高，，位至上卿，是秦始皇的「內謀」，相當於國家事務助理。他出門與秦始皇同乘一車，叫做參乘);進宮就謀事論政於秦始皇御前，即便朝廷里文官之首的相和武官之首的將，在御前議事的時候，也不敢與蒙毅爭，不僅僅因為能力，更因為蒙氏一族。所以那時在秦國，恐怕沒有一個人能比得上蒙毅的地位了。
蒙毅雖然位高權重，但是從來沒有亂用他的職權，當年趙高還是中車府令的時候，犯了大罪，秦始皇讓蒙毅審理。蒙毅依法判趙高死罪，但秦始皇卻以趙高為人機敏的原因僥恕了他。但是此後趙高卻記在心中，只想有朝一日報仇，而這也為蒙毅的死埋下了伏筆。
在秦始皇巡訪會稽山，前往琅琊途中大病，命蒙毅返回會稽山進行禱告，而未等蒙毅歸來，秦始皇駕崩。從這裡也可以看出始皇對蒙毅的信任，他是想讓蒙毅代替自己回會稽山禱告，在他的心目中，當時能代替自己的人只有蒙毅。但是趙高發動了「沙丘之變」胡亥成為秦二世，此時的蒙毅本還有機會。
但是蒙毅跟他的哥哥似乎都一樣有點「愚忠」，當趙高蠱惑胡亥下詔命扶蘇、蒙毅自殺時，蒙毅求見胡亥想問清自己的罪名，卻屢次被拒絕，一直未果，其實這時胡亥想要放了蒙恬，但是因為蒙毅得罪過趙高，他想辦法說動胡亥將蒙毅也囚禁起來。蒙家世代忠於秦國，但畢竟他們還是無罪之人，現在卻要遭到這樣的滅頂之災，如何說的過去?最終就這樣離開人世。