作者｜向陽
編輯｜廖穎瑤
孤坐40年冷板凳，因為沒有科研經費，沒有科研成果，三次被解僱，痴迷於mRNA免疫反應研究的匈牙利科學家卡塔林·卡里科終於得到了她最大的回報——與美國科學家德魯·韋斯曼（Drew Weissman）一起被授予2023年諾貝爾生理學或醫學獎。
2023年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者。/ nobelprize.org
他們在核苷鹼基修飾方面的發現，使得開發針對新冠感染的有效mRNA疫苗成為可能。但是，mRNA技術的價值遠不盡於此。mRNA作為疫苗或藥物，可應用於預防傳染病、治療腫瘤和蛋白替代療法。復旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏教授點評說道，mRNA疫苗技術落地是人類文明史上的又一次「盜火」，預示可能會帶來生物醫藥領域的巨變。
01
問鼎諾獎，mRNA疫苗憑什麼？
卡里科不是研究mRNA疫苗技術的第一人，早在1961年的加州理工學院的實驗室里，科學家首次提取到mRNA。
mRNA（Messenger RNA），是由DNA的一條鏈作為模板轉錄而來的，攜帶遺傳信息的能指導蛋白質合成的一類單鏈RNA。而且，mRNA在DNA和蛋白質之間扮演著「中間人」的角色，負責傳遞信息。作為一種特別的基因中介，mRNA能透過傳送訊息到人體內，來教育或引導人體細胞來抵抗病毒。理論上，如果能操控制造mRNA，告訴它要製造哪些蛋白質，就會相應去抵抗疾病。
mRNA包含四個不同的鹼基，縮寫為A、U、G和C。諾貝爾獎獲得者發現，鹼基改性mRNA可用於阻止炎症反應的激活（信號分子的分泌），並在mRNA輸送到細胞時增加蛋白質的產生。/ nobelprize.org
1978年拿到博士學位的卡里科開始研究mRNA，將其視為終生奮鬥的目標。她認為這是一種很特別的RNA，甚至預見到其可以作為人類強有力的抵抗疾病的武器。
但在20世紀80年代，mRNA研究不被科學界看好。長期以來，mRNA 作為疫苗的研究，因為受到分子的不穩定性、免疫刺激不足和mRNA 遞送時的低表達水平的阻礙而進展緩慢。
用mRNA製藥存在著不為人知的致命缺陷，它在到達靶細胞之前，就被人體的防禦系統破壞了。更嚴重的是，人體會本能地反擊外來入侵者，產生嚴重的免疫反應，甚至導致死亡。這對於之前信心滿滿的科學家是當頭一棒。
當大多數研究者果斷放棄mRNA，卡里科仍然堅信mRNA的價值。她也為此付出了巨大的代價：三次失去工作，被降職，沒有經費，曾在美國數個實驗室被趕來趕去……
新冠mRNA疫苗。/ 視覺中國
多年之後，mRNA分子的不穩定性首先被科學界攻克，此時mRNA技術的第二個難題——不能產生足夠的免疫反應，直接關係到mRNA疫苗的成敗。卡里科從未停止思考和探索，她在複印研究論文時偶然遇到了韋斯曼教授，兩人很快開展了卓有成效的合作，並通過mRNA修飾技術，成功解決了這一難題。
2005年，他們在《免疫》雜誌上發表了開創性的成果，指出用天然存在的修飾鹼基（例如假尿苷）取代稱為尿苷的mRNA鹼基可以大大減少炎症反應。他們的這一發現對使用mRNA作為治療手段具有深遠的意義。
當全球新冠疫情大爆發時，卡里科和韋斯曼在實驗室工作的真正價值，以一種及時雨的方式顯現出來。新冠病毒基因序列發布42天後，科學家在mRNA技術助力下迅速設計出了第一款mRNA疫苗。就算病毒變異導致疫苗失效，mRNA技術也可以在很短的時間內（1-2個月），改變mRNA序列，推出升級版的疫苗。這些疫苗的使用，拯救了無數人的生命和健康，使社會重新開放，生活恢復煙火氣。
COVID-19大流行前的疫苗生產方法。/ nobelprize.org
mRNA屬於核酸疫苗，系通過直接注射mRNA在體內表達特異性蛋白來保持持續的免疫應答，建立很強的免疫力。mRNA疫苗包含一種遺傳指令，當體外人工合成的mRNA被注射入體內時，它「命令」細胞產生大量病毒蛋白，免疫系統將這些它們識別為外來物質，會發起攻擊並學會如何對抗這些病毒，因此能夠對於未來的感染提前建立防禦機制。
而大多數傳統疫苗，例如基於病毒的滅活疫苗或減毒疫苗，抑或是基於蛋白質和載體的疫苗，原理是刺激免疫系統製造保護性抗體和其他防禦措施，以抵禦未來的感染。
時至今日，默默無聞了40年的卡里科終於迎來了科研事業的高峰。
卡塔琳·卡里科和德魯·魏斯曼正在接受一劑他們幫助研製的COVID-19疫苗。/ Penn MAedicine
02
mRNA疫苗將回歸「初心」攻克癌症？
mRNA技術成功遏制了新冠，但又不止新冠，對於腫瘤性疾病、遺傳性疾病、免疫性疾病，將帶來極大的前景。在學界看來，預防治療腫瘤或許才是mRNA疫苗隱藏最深的價值，最顯神通之處。事實上，關於mRNA疫苗的早期工作大都集中在癌症的治療性疫苗研發方面。
社會人口老齡化加速，以及生態環境和生活方式的改變，全球癌症負擔日益加重成為醫學領域面臨的重大挑戰。世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）發布的全球癌症負擔報告顯示，2020年全球新發癌症病例1929萬例，全球癌症死亡病例996萬例。預計到2040年，全球癌症負擔將達到2840萬例，比2020年增加47%。而中國的癌症新發病例和死亡人數位列全球第一。隨著惡性腫瘤發病數持續上升，我國每年所需的相關醫療花費超過2200億元。
全球癌症負擔日益加重。/ 站酷海洛
用mRNA技術對抗癌症越來越受到關注。上海交通大學醫學院松江研究院研究員仇子龍認為，mRNA疫苗未來在作為針對癌症的治療性疫苗上潛力最大。中國優生科學協會婦兒免疫學分會秘書長王月丹直言，mRNA疫苗特別適合做腫瘤疫苗。
不同於B肝疫苗、HPV疫苗屬於預防性癌症疫苗，mRNA癌症疫苗是治療性的，旨在針對腫瘤細胞優先表達的腫瘤相關抗原。mRNA不僅適用於現成的癌症疫苗，而且適用於個性化新抗原疫苗接種。目前癌症疫苗研究基於mRNA平台得到了迅速發展。
2023年2月，莫德納與默沙東宣布，其腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157，與PD-1抗體聯合輔助治療高危黑色素瘤，獲美國食品藥品監督管理局的突破性療法認證，這是全球首個獲此認證的mRNA腫瘤疫苗。該聯合療法能夠將患者復發或死亡風險降低44%，現已推進到3期臨床試驗階段，也是全球首個進入3期臨床試驗的mRNA癌症疫苗。
mRNA-4157癌症疫苗設計圖。/ 網絡圖片
在國內，用於治療癌症的mRNA疫苗研發也取得了一定的進展。2023年3月，由北京立康生命公司自主研發的「LK101注射液」獲得國家藥監局藥品審評中心臨床試驗默示許可，這是國內第一款獲批臨床的個性化mRNA腫瘤疫苗。
目前，全球針對癌症領域的mRNA疫苗涉及的臨床試驗適應症包括了乳腺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤等腫瘤，一些試驗與其他腫瘤免疫類藥物聯合使用。
除了癌症之外， 目前針對感染病領域mRNA疫苗開展的臨床研究有很多，適應症涵蓋狂犬病、人偏肺病毒、寨卡病毒、巨細胞病毒和愛滋病病毒（HIV）等，其中針對HIV的多項臨床試驗已經進入了Ⅱ期臨床研究階段。
愛滋病病毒3D模型。/ 站酷海洛
新冠尚未徹底消滅，猴痘又來添亂，全球確診病例不斷增多。今年6月以來，國內本土猴痘確診病例數驟增，現在猴痘已被納入乙類傳染病進行管理。
9月23日，中國生物發布消息稱，國藥集團中國生物楊曉明團隊與中生復諾健賈為國團隊在權威期刊《自然-通訊》上發表了關於開發新型猴痘mRNA疫苗的最新研究，這是世界上第一個在Nature上發布的有效針對猴痘的mRNA疫苗的相關研究。該疫苗臨床試驗申請已獲國家藥品監督管理局藥品審評中心受理，即將開展臨床試驗。
關於開發新型猴痘mRNA疫苗的文章。/ Nature Communications
近期的動物研究結果表明，RNA疫苗還有可能用於預防或治療過敏和自身免疫性疾病。未來mRNA技術或許能夠逐步涉足更多疾病領域。
「我期望將來，此技術可用於開發治療不同疾病的疫苗，例如人類呼吸道合胞病毒、癌症、過敏症及其他傳染病。醫療的根本用途是服務所有人，包括弱勢社群和貧窮人士。」卡里科教授做客香港中文大學曾這樣說道。
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