蛋白粉，益生菌，鈣鐵鋅硒維生素……
服用各類膳食補充劑，已經成為了許多人的「養生大法」。對於身體機能不佳的癌症患者而言，在治療期間服用膳食補充劑，也可增加營養攝入，幫助維持機體免疫。
營養狀況與免疫穩態息息相關，營養攝入變化可能會影響抗腫瘤免疫反應和癌症免疫療法的效果。研究表明，大劑量維生素C增加了T淋巴細胞浸潤，改善了免疫檢查點療法效果[1]。除了維生素，微量元素也與腫瘤生長轉移息息相關。低鎂飲食雖然顯著抑制荷瘤小鼠的腫瘤生長，卻促進了腫瘤的轉移[2]。可見，研究人員和臨床醫生需要關注營養攝入對腫瘤生物學的影響。
然而，膳食成分和營養補充劑種類眾多，各類膳食補充劑對於抗腫瘤免疫反應的調節仍有待探索。不同類型的膳食補充劑，分別通過怎樣的機制影響腫瘤免疫療法的效果呢？
2022年4月14日，來自德克薩斯大學MD安德森癌症中心的余棣華教授團隊在 Cancer Discovery 期刊發表重要研究成果。他們發現，膳食補充劑維生素E可以增加腫瘤抗原呈遞，激活T淋巴細胞，驅動抗腫瘤免疫應答，這對於提高癌症患者對免疫檢查點療法的響應有重要的意 義[3]。
論文首頁截圖
維生素E具有抗氧化作用，常用於護膚抗衰，預防心腦血管疾病或調節生殖功能。不僅如此，維生素E還對動物或者人體均具有一定的免疫調節作用， 影響著多種免疫細胞，如樹突狀細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞和T淋巴細胞等[4]。
這豈不是正中下懷！
我們知道，免疫檢查點療法依賴於免疫細胞殺傷腫瘤。 既然維生素E能夠調節這些免疫細胞，那對抗腫瘤免疫反應和免疫檢查點療法（ICT）的效果又會有何影響呢？研究人員開始了如下探索。
首先，余棣華團隊成員分析了黑色素瘤、乳腺癌、結腸癌以及腎癌等不同類型腫瘤患者的電子健康記錄，發現 抗PD-1/PD-L1抗體治療期間，服用維生素E的患者總生存率顯著提高。與此類似的是， 維生素E和ICT聯合治療延緩了小鼠EMT6乳腺腫瘤和B16-GMCSF黑色素瘤的生長。
也就是說， 補充維生素E，機體能更好地響應免疫檢查點療法。
補充維生素E提高了患者和荷瘤小鼠對免疫檢查點療法的響應
隨後，他們在體外實驗中發現，維生素E能夠促進樹突狀細胞活化，還可顯著增加細胞毒性T淋巴細胞增殖。對於EMT6乳腺癌荷瘤小鼠來說， 使用維生素E治療時，腫瘤組織內的樹突狀細胞浸潤增多，且表現出活化的特徵，進而增加了CD8 + T淋巴細胞增殖 。
臨床研究數據也表明， 黑色素瘤或膀胱癌患者體內樹突狀細胞活化水平越高，ICT的療效就越好。
既然維生素E活化樹突狀細胞，樹突狀細胞又與患者對ICT的響應呈正相關。 研究人員推測，維生素E通過激活樹突狀細胞來增強ICT功效。
結果確實如此。其中，樹突狀細胞內的免疫檢查點分子SHP1正是解謎的關鍵點。
他們發現，維生素E能夠依賴於SCARB1受體進入樹突狀細胞，與SHP1結合，抑制其磷酸化水平。 在抑制SHP1的活性後，樹突狀細胞功能恢復，抗原提呈功能增強，進而有效激活T淋巴細胞。
維生素E以SCARB1-SHP1通路恢復樹突狀細胞功能，從而增強T細胞抗腫瘤免疫活性
不僅如此，如果 敲除編碼SHP1的基因 ptpn6 ，或是使用SHP1抑制劑，都可以增強樹突狀細胞的抗原呈遞功能 。並且，兩種處理所誘導的抗原提呈也可能通過樹突狀細胞來源的胞外囊泡（DC-EV）來實現。
基於維生素E增強抗原提呈的作用，研究人員 考慮將其用於增強其他抗腫瘤療法的效果，尤其是腫瘤疫苗或者其他免疫原性的化療（這類療法有助於釋放腫瘤抗原，增加樹突狀細胞浸潤）。
他們給黑色素瘤小鼠接種了分泌GM-CSF細胞因子的腫瘤疫苗（GVAX），且每日補充維生素E。結果發現， 相較於單純GVAX治療，維生素E+GVAX的聯合治療方案可以顯著延緩腫瘤生長。即使是對GVAX或ICT均具有耐藥性的 三陰性乳腺癌（TNBC）小鼠，在吃上維生素E後，其GVAX+ICT聯合治療效果也可被顯著增強。
維生素E增強腫瘤疫苗和免疫檢查點療法的效果
另一方面， 使用化療藥物多柔比星+ICT+維生素E聯合療法也能夠有效提高TNBC小鼠的生存率，腫瘤生長和轉移得到了有效遏制。
而對於多種療法響應不佳的 「癌王」胰腺癌，補充維生素E，再加上吉西他濱和ICT聯合治療，可顯著抑制腫瘤生長，並且有效延長了荷瘤小鼠的生存期。
維生素E，ICT和化療聯合療法，延長荷瘤小鼠生存期
總而言之，該研究發現，維生素E通過阻斷樹突狀細胞的免疫檢查點SHP1分子，增強了樹突狀細胞的抗原提呈功能，從而激發T淋巴細胞誘導的抗腫瘤免疫反應，改善免疫檢查點療法的治療效果。
文章內容總結圖
抗腫瘤免疫反應包含多個環節，其中，抗原呈遞相當於「提供情報」，對於後續免疫細胞的激活有著至關重要的作用。該研究揭示了調控SHP1檢查點分子在激活抗腫瘤免疫反應中的作用，靶向SHP1或許是活化樹突狀細胞，改善免疫檢查點療法的潛在靶點。維生素E可直接用於抑制SHP1，其作為廣泛使用的膳食補充劑，具有一定的安全性，可用於後續的臨床推廣。
然而也有研究發現， 長期補充抗氧化劑維生素E促進KRAS基因驅動的肺癌轉移[5]。當然了， 由於癌症類型不同，各病患體質不一，維生素E的構型各異，補充維生素E還是要謹遵醫囑，才能獲得更好的效果。
如果能進行隨機臨床試驗，仔細控制維生素E的劑量和其他外部混雜因素，前瞻性地測試維生素E與ICT和/或其他免疫誘導療法相結合的療效，將維生素E聯合療法推廣至臨床，那簡直不要太棒。
參考文獻：
[1] Magrì A, Germano G, Lorenzato A, et al. High-dose vitamin C enhances cancer immunotherapy. Sci Transl Med. 2020;12(532):eaay8707. doi:10.1126/scitranslmed.aay8707
[2] Nasulewicz A, Wietrzyk J, Wolf FI, et al. Magnesium deficiency inhibits primary tumor growth but favors metastasis in mice. Biochim Biophys Acta. 2004;1739(1):26-32. doi:10.1016/j.bbadis.2004.08.003
[5] Wiel C, Le Gal K, Ibrahim MX, et al. BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis. Cell. 2019;178(2):330-345.e22. doi:10.1016/j.cell.2019.06.005