兩周前， 南方醫科大學南方醫院張惠傑教授團隊，在頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》上發表了一項重磅臨床研究成果 [1]。
他們發現， 不用太在意該在什麼時間進餐，只要能保證限制住攝入的熱量就行。
看到這個結論，很多試圖減肥的小夥伴重新打起了吃夜宵的主意。
且慢啊，朋友們。
昨天， 美國德克薩斯大學西南醫學中心的Carla B. Green和Joseph S. Takahashi教授領銜的團隊，在《科學》雜誌發表了一項重磅研究成果，他們探討了熱量限制（CR）、限時飲食及進食時機（晝夜節律）對雄性小鼠壽命的影響[2]。研究結論絕對會打消你吃夜宵的想法。
研究人員發現， 相比於無限制喂養（AL）的小鼠，單靠熱量限制（比常規飲食熱量減少30%）就可以將雄性小鼠的壽命延長10%。
更厲害的是， 如果再升級為夜晚限時（即只在小鼠新陳代謝活躍的時間段喂食，相當於人類只在大白天吃飯）熱量限制喂養，可將雄性小鼠的壽命延長35%。
手裡的夜宵是不是可以放下了！
總的來說，這一研究結果證實了正確的進食時機對熱量限制延長小鼠壽命具有加成作用，提示飲食的晝夜節律在人類中可能也會起到相似效果。
研究首頁截圖
熱量限制除了能減肥之外，還是延長模式生物壽命的最有效的非藥物干預措施，然而，其潛在的機理尚不清楚[3]。
此外，進食的時機也可能會對健康產生影響，如在白天進食高脂肪食物的小鼠，比只在夜間進食相同食物的小鼠，體重增加明顯更多，但其是否會影響小鼠壽命，目前也並不清楚[4]。
為了搞清楚上述問題，Takahashi團隊為C57BL/6J雄性小鼠 設計了5種不同的CR（比常規飲食熱量減少30%）喂食方案和一種對照AL喂養方案。
5種不同的CR方案分別為：每隔160分鐘喂食300 mg（1.08千卡）的食物（CR-spread組），即CR- spread組小鼠喂食無節律模式，且無限制飲食時間；經典的限時喂食方案，在白天（CR-day組）或夜間（CR-night組）的2小時內給小鼠喂食9-10次300 mg食物（共9.72-10.8千卡）；為了防止暴飲暴食，研究人員還設置了在白天（CR-day-12h）或夜間（CR-night-12h）的12小時內每隔90分鐘喂食300 mg的食物。
5種不同的CR（比常規飲食熱量減少30%）喂食方案和一種對照AL喂養方案
研究人員首先記錄了不同喂養方案下小鼠體重的變化，不出所料， AL喂養的小鼠體重相比於其他5組CR喂養的小鼠明顯要更重，而5組不同CR喂養方案的小鼠體重無明顯差異。
這個結果與張惠傑教授團隊的研究成果遙相呼應。
緊接著，研究人員比較了不同喂養方式下小鼠的壽命。根據CR喂養方案的不同， CR組小鼠的壽命比AL組小鼠長10%到35%。與AL組小鼠相比，除了CR-spread組，其他CR組小鼠的最長壽命也都明顯更長（p<0.05）。
不同喂養方式下小鼠的壽命
具體來看，相比於AL組（中位壽命792天）小鼠， CR-spread組中位壽命為875天，即壽命延長了10.5%。這表明僅限制熱量，而不限制進食節律或限制進食時間也足以達到延長壽命的效果。
CR-day-12h組和CR-day-2h組的中位壽命分別為942天和959天，分別比AL組小鼠壽命延長了18.9%和21.1%。這表 明限制進食時間（即禁食期）也有利於長壽，且禁食12小時就足夠了。
CR-night-12h組和CR-night-2h組小鼠的平均壽命分別為1058天和1068天，分別比AL組小鼠的壽命 延長33.6%和34.8%。這再一次證明， 與禁食22小時相比，禁食12小時就足以延長壽命。
與白天喂食的CR-day-2h組和CR-day-12h組小鼠相比， 夜間喂食的CR-night-2h組和CR-night-12h組小鼠的壽命顯著延長（p<0.05）。在CR組中，也只有CR-night組小鼠的最長壽命比CR-spread組小鼠明顯延長（p<0.05）。這表明， 與小鼠體內生物鐘同步的進食模式更有利於延長壽命。
小鼠的屍檢結果顯示，各組小鼠在死亡時都有類似的疾病，但 在CR組，這些疾病發生較晚。腫瘤是所有組中最常見的病理檢查結果，其中組織細胞肉瘤是第一位的死亡原因，其次是肝細胞癌，腫瘤發病率最高的臟器也是肝臟。
各臟器腫瘤發病率
那CR、限時進食以及晝夜喂食模式是如何影響小鼠的壽命呢?
為了在分子水平上確定壽命與不同喂食方案的關係，研究人員通過RNA測序技術檢測了不同喂養方案下，年輕小鼠（6月齡）和老年小鼠（19月齡）肝臟的基因表達。選擇分析肝臟的原因是其為負責進食代謝的臟器，基因水平受喂養方案的影響較大，且是腫瘤發生率最高的臟器。
小鼠肝臟基因的主成分分析表明，年輕小鼠和老年小鼠的基因表達明顯不同。在年輕小鼠中，CR組和AL組的年輕小鼠肝臟基因表達也顯著不同。 CR組中的老年小鼠肝臟基因表達介於老年AL組小鼠和年輕CR組小鼠之間。這表明，在分子水平上，AL組和CR組小鼠的衰老過程不同，老年CR組小鼠具有與年輕小鼠更相似的肝臟基因表達模式。
小鼠肝臟基因的主成分分析
年輕和老年小鼠肝臟的差異表達基因分析顯示，在AL組小鼠中，有2599個基因隨著年齡的增長而存在表達差異，其中2031個基因上調，568個基因下調。GO分析表明， 上調的基因與免疫和炎症密切相關，而下調的基因與代謝相關，這些都符合衰老的基因表達變化。
而CR組小鼠的肝臟基因，隨年齡增加而變化的數目較少，其中CR-night-2h組小鼠的基因表達總體變化最小，僅有4%的基因表達存在差異。在AL組老年小鼠中上調的與炎症相關的基因和下調的與代謝相關的基因，在CR喂食下，隨年齡發生的變化明顯變少了。這一結果表明， CR可減緩肝臟中與衰老相關的基因表達變化，從而延長小鼠壽命。
CR減緩小鼠肝臟中與衰老相關基因的表達變化
然後，研究人員評估了限時進食引起的基因表達變化，通過篩選AL組和CR-spread組小鼠與其他4個限制進食時間CR組的差異表達基因，研究人員發現，這些 差異表達基因大多與癌症的發生髮展有關，如Col12a1、Plag1等。這也部分解釋了限時進食對壽命所帶來的益處。
最後，研究人員分析了因不同喂食時間所造成的基因差異，通過篩選出晚間喂養的小鼠（CR-night）年輕和老年時表達水平相似的基因 （但在AL組、CR-spread組和CR-day組小鼠年輕和老年時差異表達）。
研究人員發現了68個被CR-night喂養所特異性保護的基因，GO分析顯示這些基因大多都是參與免疫和炎症調控的基因，如防止氧化應激損傷的GstM3，調節T細胞增殖、分化和激活的LY6e，以及促炎細胞因子IL-1β等。
因此， 符合生物鐘的進食節律可通過對免疫和炎症相關基因的調控起到抗衰老的作用。
總的來說，該研究證實了熱量限制、限時進食和進食晝夜節律對抗衰老具有積極作用，尤其是發現了符合生物鐘的進食節律可在熱量限制、限時進食的基礎上，額外帶來延長壽命的好處，在經過臨床試驗驗證後，或許又將成為飲食界的新潮流。
如果讓奇點糕來總結一下，那就是：飯吃七分飽，日落不吃飯。
參考文獻
1.Liu D, Huang Y, Huang C, Yang S, Wei X, Zhang P, Guo D, Lin J, Xu B, Li C et al: Calorie Restriction with or without Time-Restricted Eating in Weight Loss. N Engl J Med 2022, 386(16):1495-1504.
2.Acosta-Rodriguez V, Rijo-Ferreira F, Izumo M, Xu P, Wight-Carter M, Green CB, Takahashi JS: Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice. Science 2022:e.
3.Lopez-Otin C, Galluzzi L, Freije JMP, Madeo F, Kroemer G: Metabolic Control of Longevity. Cell 2016, 166(4):802-821.
4.Longo VD, Panda S: Fasting, Circadian Rhythms, and Time-Restricted Feeding in Healthy Lifespan. Cell Metab 2016, 23(6):1048-1059.